Будьте всегда 120 на 70!

Содержание

Вирус герпеса 6 типа (качественное определение ДНК)


Вирус герпеса 6 типа,  называемый ещё HHV-6 – инфекция, не менее распространённая в мире, чем вирусы герпеса 1 и 2 типов. Вирус имеет 2 подтипа – А и В, подтип В  является основной причиной внезапной экзантемы (детской розеолы), одной из детских инфекций, протекающей с высокой температурой и сыпью.


Для  вируса герпеса 6 типа  характерны те же особенности, как для других типов герпесвируса: пожизненное и часто бессимптомное носительство. Отличительной особенностью этого вируса является выраженное проявление у детей. Сегодня учёные считают, что наиболее часто этот вирус передаётся через слюну, и потому маленькие дети инфицируются  этим вирусом почти  с первых дней контакта с матерью или другими людьми, являющимися переносчиками вируса.


Однако в первые несколько месяцев жизни заражение ребёнка вирусом герпеса 6 типа не приводит ни к каким последствиям: переданный от матери врождённый иммунитет уверенно подавляет вирусные частицы. Только в том случае, если этого вируса у матери нет, а ребёнок заражается от другого человека, типичные симптомы герпеса 6 типа могут возникнуть у младенца уже с первых  месяцев  жизни. Обычно же герпесом дети переболевают в возрасте от 4 до 13 месяцев. Если вирус герпеса 6 типа попадает во взрослый организм впервые, он вызывает примерно те же симптомы, что и у детей: лихорадку и высыпания на коже.


Основной путь передачи вируса герпеса 6 типа – контактный.  Редко регистрируется передача вируса от матери ребёнку непосредственно во время родов. В результате проведенных исследований выяснилось, что у 2% рожениц вирус герпеса присутствует в вагинальном секрете, а ещё у 1% – в крови в пуповине. Не удивительно, что при родах герпес легко может попасть в организм ребёнка через микротравмы и царапины.


Главным симптомом заболевания, вызываемого вирусом герпеса 6 типа, являются обширные мелкие высыпания на коже у ребёнка, которые часто именуют детской розеолой.   По всему телу ребёнка распространяются небольшие высыпания, немного приподнятые над кожей и обычно не вызывающие зуда.


Всегда за несколько дней до появления высыпаний у ребёнка наблюдается повышение температуры, характерное для лихорадки. Однако даже при такой температуре тела ребёнок сохраняет активность. Высокая температура держится в течение 4-5 дней, после чего резко падает и ребёнка обсыпает.


Случается, что болезнь протекает без высыпаний


Если же высыпания у ребёнка появились, то держатся они на коже недолго: в некоторых случаях они проходят уже через несколько часов, иногда же могут сохраняться в течение нескольких дней. Параллельно с ними у ребёнка пропадает аппетит, он становится малоподвижным и раздражительным, иногда у него происходит увеличение лимфатических узлов.


Более серьёзными проявлениями первичного заражения герпесом 6 типа являются:


  • менингоэнцефалиты

  • миокардит

  • фульминантный гепатит

  • тромбоцитопеническая пурпупа

  • мононуклеозоподобный синдром

  • различные пневмонии.


Очень важно помнить, что сам герпес зачастую проявляется в качестве спутника других заболеваний.


Диагностика инфекции, вызванной основывается вирусом герпеса 6 типа, основана на определении ДНК вируса и определении антител класса G. В популяции взрослых людей IgG антитела к данному вирусу выявляются у 70 — 90% людей. IgG-антитела появляются на 7-й день лихорадки, достигая максимума через 2 — 3 недели, далее их концентрация снижается, но определяются они на протяжении всей жизни. При рождении в крови детей могут обнаруживаться материнские IgG-антитела, титр которых снижается к 5 месяцам.


После перенесения в детстве заболевания, вызванного вирусом герпеса типа 6, организм вырабатывает пожизненный иммунитет, и у взрослых HHV-6 сам по себе никак не проявляется. Несмотря на то, что он достаточно часто переживает рецидив, когда с помощью анализа крови можно определить его наличие в организме, у людей с нормальным иммунитетом такие рецидивы происходят бессимптомно.


ВыявлВыявление ДНК с помощью ПЦР в режиме «реал-тайм» возможно уже  с первых дней заболевания. Исследуют соскоб эпителиальных клеток с задней стенки глотки или кровь. При реактивации инфекции обнаружение ДНК случит диагностическим подтверждающим маркером.


Показания к исследованию:


  • Дифференциальная диагностика детских инфекций, сопровождающихся лихорадкой и пятнисто-папулезной сыпью

  • Увеличение лимфатических узлов, сопровождающееся лихорадкой

  • Часто болеющие дети (более 3 раз в год)

  • Снижение иммунитета

  • Обследование до и после трансплантации тканей и органов

Human Herpes Virus 6, IgG

Антитела класса IgG к человеческому герпес-вирусу 6-го типа (ВГЧ-6) вырабатываются иммунной системой начиная со второй недели после заражения вирусом и сохраняются на протяжении всей жизни. Их выявление служит надежным свидетельством инфицированности ВГЧ-6.

Синонимы русские

Антитела класса IgG к ВГЧ-6, иммуноглобулины класса G к вирусу человеческого герпеса 6-го типа.

Синонимы английские

Anti-HHV-6 IgG, Human Herpes Virus type 6 IgG antibodies, Anti–Human Herpes Virus 6 IgG, HHV-6 Antibodies.

Метод исследования

Иммуноферментный анализ (ИФА).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

6-й тип герпес-вируса человека (ВГЧ-6) впервые был выделен относительно недавно, в 1986 г. (в клетках крови пациентов, зараженных ВИЧ). К настоящему времени установлено, что инфекция ВГЧ-6 широко распространена и имеет 2 подтипа – А и В, – которые отличаются генетически и эпидемиологически: чаще встречается подтип В, а подтип А обычно обнаруживают у пациентов с иммунодефицитами. Подтип В является основной причиной внезапной экзантемы – детской болезни, сопровождающейся высокой температурой и сыпью. Кроме того, герпес-вирус может протекать бессимптомно и в виде неспецифического лихорадочного заболевания. В некоторых случаях наблюдаются осложнения со стороны центральной нервной системы (судороги на фоне высокой температуры, редко другие неврологические осложнения, включая энцефалит, менингоэнцефалит, серозный менингит).

Антитела IgG к данному вирусу выявляются у 70-90  % взрослых людей. Первичная инфекция ВГЧ-6 у взрослых встречается редко, она может быть связана с фульминантным гепатитом, с инфекционным мононуклеозом, отрицательным по вирусу Эпштейна – Барр.

Наиболее вероятный путь передачи инфекции – воздушно-капельный, со слюной, не исключена «вертикальная» передача – от матери к ребенку во время беременности. Вирус склонен поражать лимфоциты. Репликация вируса происходит главным образом в Т-лимфоцитах, но он может быть выявлен и в других клетках – моноцитах, В-лимфоцитах, – а также в ткани мозга, печени, слюнных желез, в эндотелии.

Как и другие герпес-вирусы, ВГЧ-6 после первичного инфицирования способен персистировать в организме, активируясь при угнетении иммунитета. Трансплантация стволовых клеток и пересадка внутренних органов повышает риск инфекций, вызванных ВГЧ-6 (в большинстве случаев это, видимо, обусловлено реактивацией латентной инфекции в результате угнетения иммунитета на фоне иммуносупрессивной терапии).

Анализ на ВГЧ-6, наряду с проверкой на цитомегаловирус и вирус Эпштейна – Барр, рекомендуется для как можно более раннего выявления вирус-ассоциированных заболеваний и успешности трансплантации.

В настоящее время активно исследуется возможная роль ВГЧ-6 в развитии рассеянного склероза, синдрома хронической усталости, лимфопролиферативных заболеваний, его влияние на течение ВИЧ-инфекции.

Для диагностики ВГЧ-6 широко применяется выявление вирусоспецифических антител класса IgG, которые делятся на подклассы:

1) Антитела IgG к предранним (неструктурным) белкам ВГЧ-6

Эти антитела появляются в ответ на активацию вируса в инфицированной им клетке. Они очень специфичны, поэтому при их обнаружении не наблюдается ложноположительных результатов. Наличие IgG к предранним белкам ВГЧ-6 – однозначный признак активности вируса. Они вырабатываются как при первичной острой инфекции, так и при рецидиве хронической инфекции и реинфекции ВГЧ-6.

2) Низкоавидные антитела IgG к ВГЧ-6

Через 10-14 дней после первичного заражения ВГЧ-6 у человека без иммунодефицита появляются антитела IgG с низкой авидностью (слабой силой связывания антигенов ВГЧ-6), при этом авидность антител IgG постоянно возрастает, а доля низкоавидных антител IgG уменьшается, так что они полностью исчезают через 1-3 месяца. Обнаружение среди IgG более 50  % низкоавидных IgG к ВГЧ-6 – однозначный признак первичного заражения этим вирусом.

3) Высокоавидные антитела IgG к ВГЧ-6

Начинают вырабатываться практически одновременно с низкоавидными антителами IgG и циркулируют в крови носителя ВГЧ-6 всю жизнь.

Анализ на IgG к ВГЧ-6 с классификацией их по вышеописанным подклассам, безусловно, очень информативен, однако применяется редко, поскольку требует дорогостоящих иммунодиагностических наборов. В связи с этим стандартным исследованием на IgG-антитела к ВГЧ-6 является иммуноферментный анализ (ИФА) сыворотки крови с определением диагностического титра всех вирусоспецифических IgG в целом и учет его изменений.

Первичная инфекция

Первичное заражение ВГЧ-6, как правило, происходит в детстве (до 3 лет) и в большинстве случаев (70-80  %) не приводит к острому инфекционному процессу, а переходит в латентное, бессимптомное, течение (вирусоносительство). Тем не менее иммунная система человека отвечает на вторжение вируса продукцией антител. IgG появляются на 2-й неделе после заражения в небольшой концентрации, которая непрерывно нарастает и достигает максимума через месяц. При отсутствии активного размножения вируса достигнутый уровень специфических IgG-антител с незначительными колебаниями сохраняется в течение жизни. Из этого следует, что если при анализе не обнаружено вирусоспецифических IgG или они обнаружены в невысоком титре, то необходимо повторное исследование через 2 недели после первого.

Если после первичного заражения вирус начинает активно размножаться, развивается острая первичная ВГЧ-6-инфекция, которая в подавляющем большинстве случаев проявляется крупными высыпаниями на коже и повышением температуры. При этом вирусоспецифические антитела IgG также достигают пика через месяц, но их титр в 2-4 раза выше, чем при латентном течении. После нейтрализации активных вирусов титр вирусоспецифических IgG начинает постепенно снижаться и через 1-1,5 месяца приближается к уровню антител при латентном течении.

Вторичная инфекция

Хроническое (латентное) течение ВГЧ-6 может сопровождаться обострениями первично-латентного процесса или рецидивами первичной инфекции. Кроме того, редко, когда в результате антивирусной терапии, эффективной иммунной защиты первичное заражение ВГЧ-6 завершилось устранением вируса, возможно повторное заражение ВГЧ-6 или реинфекция.

Для всех случаев вторичной инфекции характерно наличие в организме уже существующих антител IgG к ВГЧ-6. Тем не менее обострение, рецидив и реинфекция стимулируют дополнительную продукцию вирусоспецифических IgG, причем их титр начинает возрастать на 1-3-й день инфекционного процесса. Однако, поскольку вторичная инфекция развивается, как правило, из-за снижения существующего антивирусного иммунитета, титр IgG-антител может оказаться существенно ниже, а сроки достижения пика их продукции существенно больше наблюдаемых при нормально функционирующей иммунной системе. Как и при первичной острой инфекции, после нейтрализации активных вирусов ГЧ-6 уровень IgG начинает снижаться и достигает исходного значения через 1-1,5 месяца после наступления клинической ремиссии.

Таким образом, при обнаружении в крови IgG-антител к ВГЧ-6 следует повторить исследование через 2 недели после предыдущего и через 1-1,5 месяца после ремиссии.

Для чего используется это исследование?

Чтобы установить инфицированность ВГЧ-6 и характер инфекции:

  • первичная инфекция (острое течение, латентное течение, носительство),
  • вторичная инфекция (хроническое течение, обострение/рецидив, реинфекция).

Когда назначается исследование?

  • При дифференциальной диагностике детских инфекций, протекающих с высокой температурой и сыпью.
  • При диагностике инфекционного мононуклеоза, отрицательного по вирусу Эпштейна – Барр.
  • В комплексе обследований пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и гемобластозами.
  • В комплексе обследований реципиентов органов и тканей до и после трансплантации.
  • При диагностике вирусассоциированных заболеваний у ВИЧ-инфицированных и при других иммунодефицитных состояниях (синдроме хронической усталости).

Что означают результаты?

Референсные значения

Результат: отрицательный.

КП (коэффициент позитивности): 0 — 0,79.

Положительный результат

Однократный положительный результат однозначно свидетельствует о наличии ВГЧ-6. Однако с учетом широкого распространения среди населения этого вируса в неактивной форме для выяснения характера хронической вирусной инфекции (активная/неактивная) необходим повторный анализ на IgG через 2 недели после предыдущего. Увеличение титра антител хотя бы в 1,5-2 раза по сравнению с предыдущим указывает на активность ВГЧ-6. Для подтверждения ремиссии вирусной инфекции требуется еще два повторных теста: первый выполняется при симптомах ремиссии, второй – через 1 месяц после предыдущего. Снижение титра вирусоспецифических IgG во втором исследовании минимум в 1,5 раза по сравнению с предыдущим позволяет с уверенностью говорить об отсутствии активных ВГЧ-6 и наступлении ремиссии вирусной инфекции.

Отрицательный результат

  • Однократный отрицательный результат может свидетельствовать об отсутствии ВЧГ-6 или о ранней стадии заражения (до двух недель). Необходимо провести повторное исследование не менее чем через 2 недели.
  • Повторный отрицательный результат однозначно свидетельствует об отсутствии ВЧГ-6.

Что может влиять на результат?

Помимо нарушений, связанных со взятием, хранением, транспортировкой биоматериала и проведением исследования, на результат влияет состояние иммунитета. В связи с тем что иммунная система новорождённых, детей раннего возраста нестабильна, а доноры крови, тканей и органов подвергаются иммуноугнетающей терапии, иммунитет таких пациентов на момент исследования бывает ослабленным (скомпрометированным). В этом случае производство антител IgG может оказаться сниженным, что приведет к ложноотрицательному результату анализа.


Скачать пример результата

Важные замечания

  • При вирусной инфекции, опосредованной ВГЧ-6, главное – определить характер ее течения (активная/неактивная). С этой целью при подозрении на ВГЧ-6 требуется следить за динамикой уровня IgG-антител – при любом результате первого исследования необходим повторный тест не менее чем через 2 недели. Для пациентов с предположительно скомпрометированной иммунной системой серологическое исследование следует дополнить выявлением генома вируса с помощью ПЦР в реальном времени.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Вирусолог, иммунолог, серолог, акушер, гинеколог, инфекционист, педиатр, невропатолог, гематолог, трансплантолог.

Литература

  • Salahuddin S.Z., Albashi D.V.,Markham P.D., et.al., (1986) Isolation of a new virus, HBLB, in patient with lymphoproliferative disorders. Science 234:596-601.
  • Kruegar G.R.F., Koch B., Ramon A., et al.(1988) Antibody prevalence to HBLV (human herpesvirus-6, HHV-6) and suggestive pathogenecity in the general population and in patients with immune deficiency syndromes. J.Virol.Methods 21:125-131.
  • Yamanishi K., Okuno T., Shiraki K., et al. (1988) Identigication of human herpesvirus-6 as casual agent for exanthem subitum. Lancet 1:1065-1067.
  • Asano Y., Yoshikawa T., Kajita Y et al.(1992) Fatal encephalitis/encephalopathy in primary human herpesvirus-6 infection. Arch. Dis. Child. 67:1484-1485.
  • Asano Y., Yoshikawa T., Suga S., et al. (1990) Fatal fulminant hepatitis in an infant with human herpesvirus-6 infection. Lancet 335: 862-863.
  • Preziozo P.J., Cangiarella J., Lee M., et al. (1992) Fatal disseminated infection with humanherpesvirus-6. J.Pediatrics 120:921-923.
  • Steeper T.A., Horwiitz C.A., Ablashi D.V. et al. (1990) The spectrum of clinical and laboratory findings for Human Herpesvirus-6 (HHV-6) in patients with mononucleosis-like illness not resulting from Epsein-Barr virus or cytomegalovirus. Am.J.Clin.Pathol. 93:776-783.
  • Dubedat S.and Kappadoga N.(1989) Hepatitis due to human herpesvirus-6. Lancet 2:1463-1464.
  • Eizuru Y., Minematsu T., Minamishima Y., et al. (1989) Human herpesvirus-6 in lymph nodes. Lancet 1:40.
  • Drobyski W.R., Dunne W.M., Burd E.M., et al. (1993) Human herpesvirus-6 (HHV-6) infection in allogenic bone marrow transplantant recipients:Evidence of a marrow-supressive role for HHV-6 in vivo. J.Inf.Dis. 167:735-739
  • Gautheret-Dejean, A J Virol Methods. 2002 Feb;100(1-2):27-35. Development of a real-time polymerase chain reaction assay for the diagnosis of human herpesvirus-6 infection and application to bone marrow transplant patients.
  • Buchwald D., Cheney P.R., Peterson D.L.,et al (1992) A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus-6 infection. Ann.Intern.Med. 116:103-113.
  • Dr. K. N. Ward, J. J. Gray, M. E. Joslin, M. J. Sheldon Avidity of IgG antibodies to human herpesvirus-6 distinguishes primary from recurrent infection in organ transplant recipients and excludes cross-reactivity with other herpesviruses Journal of Medical Virology Volume 39, Issue 1, pages 44–49, January 1993.
  • Krueger GR, Ablashi DV, Josephs SF, Salahuddin SZ, Lembke U, Ramon A, Bertram G.Clinical indications and diagnostic techniques of human herpesvirus-6 (HHV-6) infection.n Vivo. 1991 May-Jun;5(3):287-95.
  • T. Sloots, John Kapeleris, I. Mackay, M. Batham, and P. Devine. Evaluation of a Commercial Enzyme-Linked Immunosorbent Assay for Detection of Serum Immunoglobulin G Response to Human Herpesvirus 6 JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY, Mar. 1996, p. 675–679 Vol. 34, No. 3.

Вирус герпеса 6 типа (HHV6)

Согласно международной классификации HHV-6 это ДНК вирус подсемейства Betaherpesvirinae рода Roseolovirus. Этот вирус распространён повсеместно. HHV-6 является общим собирательным названием для вируса герпеса человека 6А и 6B серологических подтипов. Вирус находится в организме человека в слюнных железах и носоглоточной слизи, в латентной фазе сохраняется в моноцитах/макрофагах. В естественных условиях основной путь передачи вируса — воздушно-капельный. В большинстве случаев инфицирование происходит постнатально. Возможно заражение при гемотрансфузиях, трансплантации органов, при использовании медицинских инструментов, контаминированных вирусом. HHV-6B чаще выделяются у пациентов с лимфопролиферативными и иммуносупрессивными заболеваниями. Антитела к HHV-6 выявляют у большинства (до 90%) людей. При рождении большинство детей серопозитивны за счёт материнских антител, титр которых снижается к 5 мес. Материнские антитела защищают от инфекции HHV-6 в первые месяцы жизни, но после снижения их титра инфицирование может проявиться например внезапной экзантемой. Заболевания, ассоциированные с первичной острой HHV-6-инфекцией: синдром хронической усталости, внезапная экзантема у новорожденных и детей, инфекционный мононуклеоз у подростков и взрослых, не связанный с заражением вирусом Эпштейн Барра, гистиоцитарный некротический лимфаденит. Заболевания, ассоциированные с персистентной HHV-6-инфекцией: лимфопролиферативные заболевания (лимфаденопатия, поликлональная лимфопролиферация), злокачественные лимфомы (неходжкинская лимфома, периферическая Т-клеточная лейкемия, В-клеточная лимфома, дерматопатическая лимфаденопатия, лимфогранулематоз.
Показания: 1) пятнисто-папулезная сыпь (экзантема) в сочетании с лимфаденопатией после непродолжительной лихорадки; 2) увеличение затылочных, заднешейных и/или околоушных лимфатических узлов; 3) исследование после контакта с больным внезапной экзантемой или другой инфекцией, вызванной ВГЧ-6 или с подозрением на данные нозологические формы; 4) дифференциальная диагностика экзантемных заболеваний; 5) иммунодефицитные состояния; 6) хроническая усталость и снижение работоспособности более чем на 50% с длительностью около 6 месяцев при отсутствии других заболеваний, вызывающих аналогичные признаки; 7) симптоматика врожденной инфекции, пороки развития у новорожденных.
Материал: цельной крови, лейкоцитов крови, биоптатов внутренних органов, слюны, смывов и мазков из ротоглотки, спинномозговой жидкости.

ДНК вируса герпеса 6 типа (Human Herpes virus VI), качественно (кровь, соскоб из ротоглотки, слюна) (ПЦР)

ДНК ВГЧ-6 – прямой маркер инфицирования вирусом герпеса 6 типа. Вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6) – ДНК–содержащий вирус семейства Herpesviridae, рода Roseolavirus. Для ВГЧ-6, как и для других герпес-вирусов, характерна способность к сохранению в латентной (скрытой) форме в организме инфицированного человека. Источник инфекции – человек, страдающий манифестной или латентной формой инфекции, а также вирусоносители. Факторы передачи – слюна, мокрота, кровь. Наиболее вероятный путь заражения – воздушно-капельный, со слюной, также не исключена передача инфекции от матери к ребенку во время беременности. ВГЧ-6 может вызывать острые поражения кожи у детей раннего возраста (внезапную экзантему новорожденных), лихорадку новорожденных с судорожным синдромом, синдром хронической усталости, мононуклеозоподобный синдром. Может быть причиной лихорадки, пневмонии, гепатита, поражения ЦНС у иммунокомпрометированных лиц.

Первый раз заражение практически всегда происходит в возрасте от 4 до 24 месяцев. В большинстве случаев ВГЧ-6 протекает бессимптомно, а если проявляется, то чаще всего как внезапная экзантема и быстро развивающаяся сильная лихорадка, продолжающаяся 3-4 дня. Через несколько часов после нормализации температуры появляются эритематозные пятна или пятнисто-папулезная сыпь. Сходство внезапной экзантемы с симптомами кори или краснухи зачастую приводит к постановке ошибочного диагноза.

Основным методом дифференциальной диагностики инфекции является детектирование и определение концентрации ДНК ВГЧ-6 методом ПЦР. При исследовании предпочтительно количественное определение ДНК, которое позволит дифференцировать латентную и активную инфекцию, поскольку вирус может присутствовать в лейкоцитах здоровых лиц. Обнаружение ДНК вируса в плазме, но не в цельной крови, подтверждает наличие активной инфекции. Результаты определения ДНК ВГЧ-6 в количественном формате позволяют провести динамическое наблюдение: на основании увеличения концентрации в лейкоцитах, слюне установить активность инфекционного процесса, выявить реактивацию, оценить эффективность проводимой терапии.

ПЦР-диагностика вируса герпеса 6 типа (Human Herpes Virus 6)


























































































































































































































































22. Клиническая лабораторная диагностика
22.01 Общий (клинический) анализ крови 400
22.02 Общий (клинический) анализ крови развернутый (5-diff) 500
22.02.1 Общий (клинический) анализ крови развернутый + микроскопия (5-diff) 700
22.03 Определение основных групп крови (А,В,0) и резус
-принадлежности
400
22.04 Аллоиммунные антитела (включая антитела к
Rh-антигену)
400
22.05 Общий (клинический анализ крови развернутый (5-diff) + подсчет числа тромбоцитов (по Фонио) 600
22.06 Длительность кровотечения по Дьюку 100
22. 07 Свертываемость крови по Сухареву 100
22.08 Общий (клинический) анализ мочи 300
22.09 Общий анализ мочи (без микроскопии осадка) 250
22.09.1 Анализ мочи по Зимницкому 700
22.09.2 Трехстаканная проба мочи 600
22.10 Анализ мочи по Нечипоренко 200
22.11 Анализ эякулята с фоторегистрацией и MAR-тестом
(Спермограмма)
1 800
22.13 Антиспермальные антитела IgG в сперме (прямой
MAR-тест)
800
22.14 Определение фрагментации ДНК сперматозоидов 5 400
22.15 Посткоитальный тест 500
22.16 Микроскопическое исследование осадка секрета простаты 300
22.18 Микроскопическое исследование на грибковые заболевания (кожа, ногти, волосы) 300
22.19 Микроскопическое исследование на демодекоз 300
22.19.1 Микроскопическое исследование соскоба пораженной кожи (выявление чесоточного клеща/ Sarcoptes scabiei) 300
22.20 Соскоб урогенитальный на флору 350
22.22 Системная красная волчанка. Определение LE-клеток (микроскопия) 400
22.23 Цитологическое исследование биоматериала 500
22. 24 Цитологическое исследование соскоба шейки матки и
цервикального канала
500
22.25 Цитологическое исследование пунктата молочной железы (1
образование)
1 000
22.26 Цитологическое исследование отделяемого молочных желез
(мазок-отпечаток)
500
22.27 Цитологическое исследование пунктата молочной железы (2 и
более образований)
3 000
22.28 Гистологическое исследование (1 элемент) 1 400
22.29 Исследование на уреамикоплазмы с определением чувствительности к антибиотикам 1 550
22.29.1 Исследование на уреаплазму (Ureaplasma urealyticum) с определением чувствительности к антибиотикам 750
22.29.2 Исследование на микоплазму (Mycoplasma hominis) с определением чувствительности к антибиотикам 750
22.30 Бактериологическое исследование на микрофлору 1 150
22.31 Бактериологическое исследование отделяемого половых органов 1 150
22.32 Бактериологическое исследование мочи 1 150
22.33 Соскоб со слизистой носа на эозинофилы (нозограмма) 200
22.34 Соскоб на яйца гельминтов/энтеробиоз 300
22.35 Исследование кала на яйца гельминтов и простейшие 350
22.36 Копрологическое исследование 1 000
22. 37 Бактериологическое исследование секрета простаты/эякулята с определением чувствительности к антимикробным препаратам 2 560
22.38 Посев отделяемого из уха на микрофлору, определение чувствительности к антимикробным препаратам и бактериофагам (Eye Culture, Routine. Bacteria Identification. Antibiotic Susceptibility and Bacteriophage Efficiency testing) 1 600
22.39 Исследование уровня ретикулоцитов в крови 195
22.40 Исследование уровня эозинофильного катионного белка в крови 675
23. ПЦР-диагностика показать
23.01 ПЦР-диагностика хламидии трахоматис (в соскобе) 265
23.02 ПЦР-диагностика хламидии трахоматис (в синовиальной
жидкости)
380
23.03 ПЦР-диагностика уреаплазмы уреалитикум + парвум (в
соскобе)
265
23.04 ПЦР-диагностика микоплазмы хоминис (в соскобе) 265
23.05 ПЦР-диагностика микоплазмы гениталиум (в соскобе) 265
23.06 ПЦР-диагностика гонококка (в соскобе) 265
23.07 ПЦР-диагностика гонококка (в синовиальной жидкости) 380
23.08 ПЦР-диагностика вируса герпеса 1,2 типа (в соскобе) 265
23. 09 ПЦР-диагностика вируса герпеса 6 типа в крови 500
23.10 ПЦР-диагностика вируса герпеса 6 типа в крови
(количественно)
980
23.11 ПЦР-диагностика цитомегаловируса (в соскобе) 265
23.12 ПЦР-диагностика трихомонады (в соскобе) 265
23.13 ПЦР-диагностика гарднереллы (в соскобе) 265
23.14 ПЦР-диагностика кандиды (в соскобе) 265
23.15 ПЦР-диагностика кандиды (в синовиальной жидкости) 380
23.16 ПЦР-диагностика кандиды — типирование (Candida
albicans/glabrata/krusei)
610
23.16.1 Выявление и типирование возбудителей грибковых инфекций рода Candida,Malassezia, Saccharomyces b Debaryomyces (Микозоскрин) 1 500
23.17 ПЦР-диагностика папилломавируса 16 тип (в соскобе) 300
23.18 ПЦР-диагностика папилломавируса 18 тип (в соскобе) 300
23.19 ПЦР-диагностика папилломавирусной инфекции 16,18 тип
(количественно)
700
23.20 ПЦР-диагностика папилломавируса 6, 11 типы (в
соскобе)
350
23. 21 ПЦР-диагностика папилломавирусов (КВАНТ-21) 1 500
23.21.1 ПЦР-диагностика ВПЧ (вирус папилломы человека,HPV) скрининг 15 типов:
16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,6,11,68)
650
23.21.2 ПЦР-диагностика ВПЧ (вирус папилломы человека, НРV) скрининг 14 + определение интегрированных форм вируса 900
23.22 ПЦР-диагностика 1 инфекции в крови 500
23.23 ПЦР-диагностика 1 инфекции в эякуляте 500
23.24 ПЦР-диагностика биоценоза урогенитального тракта
(ФЕМОФЛОР 16)
2 500
23.24.1 Исследование микрофолоры урогенитального тракта женщин (ФЕМОФЛОР Скрин) 1 800
23.25 ПЦР-диагностика биоценоза урогенитального тракта
(Андрофлор)
3 000
23.25.1 Исследование микрофлоры урогенитального тракта мужчин (Андрофлор Скрин) 1 800
23.25.2 Исследование микрофлоры урогенитального тракта мужчин —  Вирафлор-А (АФ скрин +Квант 15) 2 500
23.25.3 Исследование микрофолоры урогенитального тракта женщин —  Вирафлор-Ф  (ФФ скрин +Квант 15) 2 500
23.26 Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в
крови методом ПЦР, качественное исследование
700
23. 27 ПЦР-диагностика гепатита В (количественно) 3 000
23.28 Определение РНК вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в
крови методом ПЦР, качественное исследование
700
23.29 Определение генотипа вируса гепатита C (Hepatitis C
virus)
800
23.30 ПЦР-диагностика гепатита С (количественно ) 3 000
23.31 ПЦР-диагностика гепатита D (качественно) 550
23.32 ПЦР-диагностика гепатита D+В (качественно) 1 000
23.33 ПЦР-диагностика ротавируса,норовируса, астровируса
(качественно)
1 000
23.33.1 ПЦР-диагностика норовирусов 1,2 геногруппы (кал) 800
23.33.2 ПЦР-диагностика ротавируса, норовируса, астровируса, энтеровируса (качественно) 1 200
23.34 ПЦР-диагностика хеликобактера пилори (кал) 600
23.35 ПЦР-диагностика энтеровируса (кал) 439
23.36 ПЦР-диагностика энтеровируса (зев, нос) 1 000
23.37 ПЦР-диагностика ОКИ (острые кишечные инфекции)
Аденовирусы группы F, Ротавирусы группы А, Норовирусы 2 генотипа, Астровирусы, Энтеровирус, -
Шигелла, Энтероинвазивные E. coli, Сальмонелла, Термофильные Кампилобактерии (кал)
1 500
23.38 ПЦР-диагностика вируса герпеса 4 типа (Эпштейна -Барр) 350
23.39 ПЦР-диагностика вируса герпеса 4 типа (Эпштейна -Барр) в
крови, качественное исследование
500
23.40 ПЦР-диагностика вируса герпеса 4 типа (Эпштейна -Барр) в
крови (количественно)
980
23.41 ПЦР-диагностика мононуклеоза (Вирус Эпштейна-Барр/
Цитомегаловирус/ Вирус герпеса 6 типа) (качественно)
740
23.42 ПЦР-диагностика мононуклеоза (Вирус Эпштейна-Барр/
Цитомегаловирус/ Вирус герпеса 6 типа) (количественно)
1 330
23.43 ПЦР-диагностика токсоплазмы (кровь) 500
23.44 ПЦР-диагностика вируса краснухи (кровь) 500
23.46 ПЦР-диагностика вирусов гриппа А+В (Influenza А-В) 1500
23.47 ПЦР-диагностика ОРВИ-скрин (респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус, вирус парагриппа 1,2,3,4, коронавирусы, риновирусы, аденовирусы В,С,Е, бокавирусы) 1600
23.48 ПЦР-диагностика вируса гриппа A h2N1 (свиной), h4N2 (Гонконг) 1000
23.49 ПЦР-диагностика хламидия пневмония (Chlamydophila pneumoniae) 480
23. 50 ПЦР-диагностика вируса герпеса 3 типа (ветряная оспы и опоясывающий лишай) (Varicella-Zoster Virus) 350
23.51 Генетика тромбофилии (8 генов) с описанием 3 600
23.52 Генетика тромбофилии (2 гена) (для контрацепции) с
описанием
2 300
23.53 ПЦР-диагностика микоплазма пневмония (Mycoplasma pneumoniae) 480
23.55 Генетика нарушения обмена фолатов с описанием  3 100
23.57 Генетика тромбофилии, обмен фолатов  с описанием 5 600
23.59 Генетическая предрасположенность к развитию рака молочной
железы и яичников (BRCA-1, BRCA-2) с описанием
3 980
23.61 Генетический фактор мужского бесплодия (AZF) с
описанием
3 980
23.62 Типирование генов системы HLAII класса (DQB1 -
репродуктивные проблемы) 12 показателей
3 080
23.62.1 Типирование генов системы HLA II класса. Полная панель. Локусы DRB1, DQA1, DQB1.  4 300
23.62.2 Типирование генов системы HLA II класса. (DRB1 — трансплантация органов и тканей) 13 показателей. 2 000
23.62.3 Типирование генов системы HLA II класса. (DQA1 — риск развития сахарного диабета I типа) 8 показателей. 2 000
23.64 Кардиогенетика гипертонии (полная панель) с описанием 3 960
23.65 Описание результатов генетических исследований врачом-генетиком 600
23.66 ПЦР-диагностика золотистого стафилококка. Качественно, количественно и выявление метициллин-чувствительного Staphylococcus aureus. 600
23.67 ПЦР-диагностика возбудителей коклюша (Bordetella pertussis), паракоклюша (Bordetella parapertussis) и бронхисептикоза (Bordetella bronchiseptica) 600
23.68 ПЦР-диагностика коронавируса (SAR.S-CoV-2) (качественное определение) 2 000
23.69 ПЦР-диагностика коронавируса (SARS-CoV-2) (качественное определение) с выездом для забора биоматериала 2 250
23.70 ПЦР-диагностика коронавируса (SARS-CoV-2) (качественное определение) (результат на английском языке) 2 200
24. ИФА-диагностика показать
24.01 Экспресс-анализ крови на ВИЧ 330
24.03 Экспресс-анализ крови на сифилис 330
24.04.1 Сифилис РПГА (реакция пассивной гемагглютинации), качественно 330
24.04.2 Сифилис РПГА (реакция пассивной гемагглютинации), количественно (титр) 660
24. 05 Экспресс-анализ крови на гепатит В 330
24.08 Экспресс-анализ крови на гепатит С 330
24.10 Исследование уровня 25-OH витамина Д в крови 1 600
24.10.1 Исследование уровня фолиевой кислоты (Folic Acid) в крови 770
24.10.2 Исследование уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови 615
24.11 Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в
крови
450
24.12 Исследование уровня свободного тироксина (Т4) сыворотки
крови
450
24.13 Исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в
крови
300
24.14 Исследование уровня антител к тиреоидной пероксидазе
(АТ-ТПО) в крови
450
24.15 Исследование уровня антител к рецептору тиреотропного
гормона (ТТГ) в крови
1 200
24.16  Исследование уровня антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) в
крови
360
24.16.1 Исследование уровня Тиреоглубина  (Тиреоглобулин; Thyroglobulin, TG) 550
24.17 Исследование уровня адренокортикотропного (АКТГ) гормона
в крови
570
24. 17.1 Исследование уровня соматотропного гормона в крови (соматотропин, СТГ) 350
24.18 Исследование уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в
сыворотке крови
450
24.19 Исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
в сыворотке крови
450
24.20 Исследование уровня пролактина в крови 450
24.21 Исследование уровня общего кортизола в крови 450
24.22 Исследование уровня прогестерона в крови 450
24.23 Исследование уровня эстрадиола в крови 650
24.25 Исследование уровня хорионического гонадотропина
(бета-ХГЧ) в крови (срок выполнения 1 день)
500
24.26 Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови 500
24.27 Исследование уровня ферритина в крови 500
24.28 Исследование уровня общего тестостерона в крови 450
24.28.1 Исследование уровня свободного тестостерона в крови 800
24.28.2 Исследование уровня дигидротестостерона (Dihydrotestosterone) в крови 1 100
24. 29 Исследование уровня глобулина, связывающего половые
гормоны (ССГ), в крови
650
24.30 Исследование уровня гормона
ДГЭА-С(дегидроэпиандростерон-сульфат)
450
24.31 Исследование уровня 17-гидроксипрогестерона (17-OH
прогестерон) в крови
500
24.32 Определение уровня антимюллерова гормона в крови 1 200
24.33 Исследование уровня Ингибина В, в крови 1 000
24.34 Исследование уровня C-пептида в крови 600
24.35 Исследование уровня инсулина крови 600
24.36 Определение антител класса M (IgM) к вирусу краснухи
(Rubella virus) в крови
400
24.37 Определение антител класса G (IgG) к вирусу краснухи
(Rubella virus) в крови
400
24.38 Определение антител класса M (IgM) к токсоплазме
(Toxoplasma gondii) в крови
400
24.39 Определение антител класса G (IgG) к токсоплазме
(Toxoplasma gondii) в крови
400
24.40 Определение антител класса M (IgM) к вирусу простого
герпеса в крови
400
24.41 Определение антител класса G (IgG) к вирусу простого
герпеса в крови
400
24. 42 Определение антител класса M (IgM) к цитомегаловирусу
(Cytomegalovirus) в крови
400
24.43 Определение антител класса G (IgG) к цитомегаловирусу
(Cytomegalovirus) в крови
400
24.44 Определение антител класса G (IgG) к возбудителю
описторхоза (Opisthorchis felineus) в крови
400
24.48 Определение антител класса G (Ig G) к антигенам
токсокар
410
24.49 Определение антител класса G (Ig G) к аскаридам 760
24.50 Определение антител к возбудителю брюшного тифа
Salmonella typhi (РПГА)
470
24.51 Определение суммарных антител (IgА, IgМ, Ig G) к антигену
CagA Helicobacter pilori
580
24.52 Определение суммарных антител ( IgА, IgM, IgG) к антигену лямблий  490
24.53 Системная красная волчанка. Антитела ( IgG) к
двуспиральной (нативной) ДНК
470
24.54 Исследование уровня общего иммуноглобулина E в крови 450
24.55 Аллергопанель №1 – Смешанная (IgE к 20 респираторным и
пищевым аллергенам)
4 000
24.56 Аллергопанель №2 — Респираторная (IgE к 20 респираторным
аллергенам)
4 000
24. 57 Аллергопанель №3 — Пищевая (IgE к 20 пищевым
аллергенам)
4 000
24.58 Аллергопанель №4 — Педиатрическая (IgE к 20
«педиатрическим» аллергенам)
4 000
24.59 Экспресс-анализ кала на скрытую кровь 300
24.60 Исследование уровня простатспецифического (ПСА) антигена
общего в крови
450
24.61 Экспресс-анализ крови на общий ПСА (простат-специфический
антиген)
330
24.62 Исследование уровня антигена плоскоклеточной карциномы (SCC) 1 900
24.63 Исследование уровня РЭА (раково-эмбриональный
антиген)
510
24.64 Исследование уровня опухолеассоциированного маркера CA
15-3 в крови (углеводный антиген рака молочной железы)
560
24.65 Исследование уровня антигена аденогенных раков CA 19-9 в
крови
510
24.66 Исследование уровня антигена аденогенных раков CA 125 в
крови
550
24.67 Определение антифосфолипидного синдрома
(Бета-2-гликопротеин, Суммарная фракция фосфолипидов, ХГЧ, Ревматоидный фактор, Двуспиральная ДНК,
Коллаген), полуколичественно
3 500
24.69 Исследование уровня Кальцитонина (Calcitonin) 850
24. 70 Определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) 1 000
24.71 Исследование уровня АФП (Альфа-фетопротеин) 310
24.72 Диагностика целиакии (Антитела к тканевой трансглутаминазе IgG: IgA) 1 500
24.73 Определение антител класса М (IgM) к коронавирусу (SARS-CoV, IgM) в крови 750
24.74 Определение антител класса G (IgG) к коронавирусу (SARS-CoV, IgG) в крови 750
24.75 Определение суммарных антител (IgM+IgG) к коронавирусу (SARS-CoV-2, IgM+IgG) в крови 1 350
25. Биохимические исследования показать
25.01 Исследование уровня глюкозы в крови 150
25.02 Глюкозотолерантный тест с определением глюкозы натощак и после нагрузки через 2 часа (включая взятие
биоматериала)
600
25.03 Глюкозотолерантный тест при беременности (включая взятие
биоматериала)
750
25.04 Исследование уровня гликированного гемоглобина в
крови
450
25.05 НОМА Оценка инсулинорезистентности: глюкоза (натощак),
инсулин (натощак), расчет индекса HOMA-IR
700
25.06 Проба Реберга (клиренс эндогенного креатинина, скорость
клубочковой фильтрации) (кровь,моча)
300
25. 07 Исследование уровня общего билирубина в крови 150
25.08 Исследование уровня билирубина связанного
(конъюгированного) в крови
150
25.09 Определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в
крови
150
25.10 Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в
крови
150
25.11 Определение активности гамма-глютамилтрансферазы (ГГТ) в
крови
150
25.12 Исследование уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови 150
25.13 Исследование уровня С-реактивного белка (СРБ) 300
25.14 Исследование уровня гомоцистеина в крови 1 100
25.15 Исследование уровня общего белка в крови 150
25.16 Суточная потеря белка в моче 160
25.17 Исследование уровня альбумина в крови 150
25.18 Исследование уровня микроальбумина в моче 250
25.19 Исследование уровня мочевины в крови 150
25.20 Исследование уровня креатинина в крови 150
25. 21 Исследование уровня холестерина в крови 150
25.22 Исследование уровня холестерина липопротеинов низкой
плотности (ЛПНП)
250
25.23 Исследование уровня холестерина липопротеинов высокой
плотности в крови (ЛПВП)
250
25.24 Исследование уровня липопротеинов в крови
(триглицериды)
200
25.25 Липидограмма (холестерин, ЛПВП, ЛПНП, триглицериды,
коэффициент атерогенности)
800
25.26 Исследование уровня общего магния в крови 180
25.27 Исследование уровня неорганического фосфора в крови 150
25.28 Исследование уровня общего кальция в крови 150
25.29 Исследование уровня кальция в суточной моче 160
25.30 Исследование уровня железа сыворотки крови 200
25.30.1 Исследование уровня меди (Cu) сыворотки крови 240
25.30.2 Исследование уровня цинка (Zn) сыворотки крови 240
25.31 Исследование железосвязывающей способности в крови 350
25. 32 Исследование уровня трансферрина в крови 400
25.33 Электролиты (К, Na,Ca, Cl) 500
25.34 Исследование уровня амилазы в крови 150
25.35 Исследование уровня мочевой кислоты в крови 150
25.36 Исследование уровня мочевой кислоты в моче 150
25.37 Исследование уровня АСЛО в крови (антистрептолизин О,
полуколичественно)
250
25.38 Исследование уровня ревматоидного фактора
(полуколичественно)
250
25.39 Исследование уровня изоферментов креатинкиназы в
крови(Креатинфосфокиназа КФК)
190
25.40 Исследование уровня изоферментов креатинкиназы в крови
(Креатинфосфокиназа КФК -МВ)
250
25.40.1 Исследование уровня маркеров: Миоглобин/Креатинкиназа МВ/Тропонин-I 850
25.41 Исследование уровня иммуноглобулина G в крови 200
25.42 Исследование уровня щелочной фосфатазы в крови 150
25.43 Исследование уровня простатической кислой фосфатазы в
крови
160
26. Коагулологические исследования(оценка системы гемостаза)показать
26.01 Активированное частичное тромбопластиновое время 200
26.02 Протромбиновый комплекс по Квику(протромбиновое время,
ПТИ, МНО)
200
26.03 Исследование уровня фибриногена в крови (по Клауссу) 200
26.04 Определение тромбинового времени в крови 200
26.05 Определение концентрации Д-димера в крови 900
26.06 Определение активности антитромбина III в крови 300

Герпес / Заболевания / Клиника ЭКСПЕРТ

Герпес — это распространенное вирусное заболевание, которое вызывается вирусом простого герпеса (ВПГ) и характеризуется появлением пузырчатой сыпи на кожном покрове и слизистых оболочках различных органов.

Почти все люди в мире являются носителями ВПГ, однако проявляется инфекция лишь у 20% из них.

Обычно герпес проявляется поражением следующих органов и структур организма:

  • кожного покрова
  • слизистых оболочек лица и половых органов
  • глаз
  • центральной нервной системы.

Причины, вызывающие герпес

На развитие герпеса могут повлиять такие факторы, как:

  • ослабленный иммунитет
  • наличие некоторых заболеваний
  • перегрев либо переохлаждение организма
  • хирургические процедуры и другие медицинские вмешательства (например, установка внутриматочной спирали, аборт и т.д.)
  • некоторые психологические состояния и другие факторы.

Заражение этим заболеванием происходит от уже больного герпесом человека, у которого высыпания локализуются на наружном слое слизистой оболочки.

Типы герпеса

Всего существует около двухсот разновидностей вируса герпеса. Из них выделяются только восемь типов, представляющих опасность для человеческого организма:

  • герпес 1 типа: проявляется сыпью в области лица
  • герпес 2 типа: локализуется в области гениталий
  • герпес 3 типа: провоцирует опоясывающий лишай и ветряную оспу
  • герпес 4 типа (вирус Эпштейн-Барра): вызывает развитие инфекционного мононуклеоза
  • герпес 5 типа (цитомегаловирус): провоцирует цитомегалию.

Типы вируса герпеса 6, 7 и 8 на данный момент не изучены до конца. Считается, что они могут являться причиной хронической усталости и проявляться в виде пузырчатой сыпи.

Симптомы герпеса

Герпес может проявляться по-разному в зависимости от вида заболевания и типа вируса, его вызвавшего. Общие симптомы герпеса выделяются следующие:

  • кожный зуд и покраснение участка кожи
  • появление новообразований на коже (пузырьки, корочки, язвы)
  • общая слабость организма, боли в суставах и мышцах.

Диагностика герпеса

Для диагностики герпеса в Клинике ЭКСПЕРТ проводятся следующие лабораторные исследования:

  • вирусологический метод определения вируса простого герпеса
  • полимеразная цепная реакция (ПЦР)
  • определение антигенов герпеса
  • тест на ответную иммунную реакцию к вирусу простого герпеса
  • цитоморфологический метод
  • иммуноферметное исследование
  • другие анализы.

Лечение герпеса

Так как вирус герпеса не поддается полному излечению, лечение этого заболевания направлено на сокращение количества рецидивов и облегчение симптоматики. Лечение герпеса в Клинике ЭКСПЕРТ планируется опытным иммунологом после тщательной диагностики и подразумевает терапию противовирусными лекарственными средствами по различным схемам. Дозировка препарата рассчитывается индивидуально для каждого пациента.

Противогерпесная терапия может быть показана пациенту не только при обострении герпеса, но и в периоды ремиссии заболевания в профилактических целях.

Прогноз

Первичный местный герпес у больного при отсутствии сопутствующих патологий, как правило, проходит самостоятельно за 7—14 дней. Высокий риск летального исхода отмечается у новорожденных при диссеминированном герпесе и у младенцев с тяжелыми нарушениями функций иммунной системы. При отсутствии адекватного лечения могут появиться осложнения: герпетическое заболевание глаз может привести к рубцеванию роговицы и даже полной потере зрения. Обострение герпеса при пониженном иммунитете также может привести к серьезным осложнениям.

Своевременная диагностика и лечение герпеса значительно улучшают прогноз заболевания.

Профилактика герпеса

Для того, чтобы избежать заражения герпесом, иммунологи советуют придерживаться следующих рекомендаций:

  • ограничить контакт с человеком, уже больным герпесом
  • пользоваться только индивидуальными предметами личной гигиены
  • исключить беспорядочные и незащищенные половые контакты во избежание заражения генитальным герпесом
  • осторожно пользоваться общественными туалетами, по возможности обрабатывать сидение антисептическими средствами
  • избегать перегревания и переохлаждения организма
  • придерживаться здорового образа жизни.

Во избежание негативных последствий для вашего здоровья при появлении первых же признаков герпеса запишитесь на прием к иммунологу. Врач окажет вам качественную медицинскую помощь и поможет снизить вероятность обострений герпеса в дальнейшем.

Сдать ДНК вируса герпеса тип VI, кровь анализ во Владимире

Описание

Диагностика инфекционных заболеваний (ПЦР) — ДНК вируса герпеса тип VI, кровь

Сроки исполнения: 3-5 рабочих дней*.
Биоматериал: кровь.

Описание:

Подготовка к исследованию: специальной подготовки не требуется
Справка: ДНК вируса герпеса тип VI — качественное определение ДНК вируса герпеса VI типа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). С помощью данного исследования определяются участки последовательности гена рецепторного белка вируса герпеса VI типа. Специфичность определения составляет 98%.
Герпесвирус человека тип VI (Human herpes virus VI, HHV-6) впервые был выделен в 1986 году в культуре клеток крови ВИЧ-инфицированных пациентов. К настоящему времени установлено, что инфекция HHV-6 широко распространена, вирус имеет 2 подтипа – А и В (в данном тесте не различаются), подтип вируса HHV-6В является основной причиной внезапной экзантемы (детской розеолы), одной из детских инфекций, протекающей с высокой температурой и сыпью. К 2-3 годам жизни вирусом HHV-6 заражаются почти все дети. Инфекция может протекать также и в виде неспецифического лихорадочного заболевания или быть бессимптомной, в некоторых случаях могут наблюдаться осложнения со стороны центральной нервной системы. В популяции взрослых людей первичная инфекция HHV-6 редка, такие случаи могут быть ассоциированы с инфекционным мононуклеозом, отрицательным по вирусу Эпштейна-Барр, фульминантным гепатитом. Наиболее вероятный путь передачи инфекции – воздушно-капельный, со слюной, не исключена вертикальная передача инфекции от матери к ребенку во время беременности. Вирус проявляет тропность к лимфоцитам, его полная репликация происходит только в Т-лимфоцитах, но он может присутствовать и в других клетках — моноцитах, В-лимфоцитах, а также в ткани мозга, печени, слюнных желез, эндотелии сосудов.
Как и другие герпесвирусы, HHV-6 после первичной инфекции может персистировать в организме, активируясь при угнетении иммунитета. Трансплантация стволовых клеток и пересадка внутренних органов повышает риск инфекций, вызванных HHV-6 (в большинстве случаев это, скорее всего, обусловлено реактивацией латентной инфекции в результате угнетения иммунитета на фоне иммуносупрессивной терапии). HHV-6 действует как оппортунистическая инфекция и у ВИЧ-инфицированных. Клиническими проявлениями реактивации вируса у пациентов с угнетенным иммунитетом могут быть повышение температуры, сыпь, цитопения, гепатит, пневмония, энцефалит.
В настоящее время интенсивно исследуется возможная роль HHV-6 в патогенезе рассеянного склероза, синдрома хронической усталости, лимфопролиферативных заболеваний, его влияния на характер течения ВИЧ-инфекции. Но поскольку инфекция HHV-6 распространена повсеместно, выявление вируса само по себе не может служить подтверждением его этиологической роли при данных патологических состояниях.
Показания к назначению: Дифференциальная диагностика инфекций (краснуха, корь, инфекционная эритема, энтеровирусная инфекция, менингиты, пневмонии, сепсис). Диагностика инфекционного мононуклеоза, отрицательного по вирусу Эпштейна-Барр. Появление после непродолжительной лихорадки розовых пятнисто-папулезных высыпаний на коже, увеличение шейных и задних ушных лимфатических узлов, пузырьковые герпетиформные высыпания. При необходимости, в комплексе обследований пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и гемобластозами, в комплексе обследований реципиентов органов и тканей до и после трансплантации. ВИЧ-инфекция, иммунодефицитные состояния, профилактические скрининговые исследования.
Единицы измерения: в случае обнаружения ДНК вируса герпеса тип VI выдается ответ «положительно», при их отсутствии «отрицательно».
Нормальные показатели: ДНК вируса герпеса тип VI в норме отсутствует.
Интерпретация результатов:
Обнаружение ДНК вируса герпеса VI типа в исследуемом материале позволяет с большой долей уверенности говорить о том, что в организме присутствует герпетическая инфекция с высокой репликативной активностью. То есть заболевание протекает в острой форме или как обострение хронического инфекционного процесса.
Положительный результат теста:
инфицирование вирусом герпеса VI типа;
ложноположительный результат при нарушении правил забора материала (в исследуемом образце находится мочевина).
Отрицательный результат теста:
нет инфицирования вирусом герпеса VI типа;
ложноотрицательный результат при хронической инфекции со слабой репликативной способностью вируса (вне обострения).

Human Herpesvirus 6: New Pathogen — Volume 5, Number 3 — June 1999 — Журнал Emerging Infectious Diseases

Открытие вируса герпеса человека 6 (HHV-6)

Первоначально обозначенный как HBLV для B-лимфотропного вируса человека, HHV-6 был случайно выделен в 1986 году из стимулированных интерлейкином 2 мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациентов со СПИДом или лимфопролиферативными расстройствами (1). Культуры PBMC проявляли необычный цитопатический эффект, характеризующийся увеличением размеров баллоновидных клеток.Возбудитель был идентифицирован как вирус герпеса с помощью электронной микроскопии и отсутствия перекрестной гибридизации с рядом вирусов герпеса человека (2). Штамм GS является прототипом первых изолятов. Два дополнительных изолята лимфотропных вирусов герпеса человека, U1102 и Gambian, генетически сходные с HBLV, были получены через год от PBMC больных СПИДом в Африке. Все изоляты могли расти в Т-клетках (CEM, H9, Jurkat), в моноцитах (HL60, U937), в глиальных клетках (HED), а также в линиях B-клеток (Raji, RAMOS, L4, WHPT) ( 3,4).Новый вариант, Z29, который, как впоследствии было показано, отличается от GS-подобных штаммов по структуре эндонуклеаз рестрикции, был выделен из PBMC пациентов со СПИДом (5). Клетки, поддерживающие рост вируса, были охарактеризованы как CD4 + Т-лимфоциты (6). Обозначение HHV-6 было предложено через год после открытия первого изолята, чтобы соответствовать правилам, установленным Международным комитетом по таксономии вирусов (7).

Более 100 дополнительных штаммов HHV-6 было выделено из PBMC детей с субитумным или фебрильным синдромом (8), из бесклеточной слюны здоровых или ВИЧ-инфицированных пациентов (9,10), из PBMC пациентов с хронической усталостью. синдрома (CFS) (11), и из PBMC здоровых взрослых — эти PBMC культивировали для выделения вируса герпеса 7 (HHV-7) человека (12).

HHV-6 и HHV-7 принадлежат к роду Roseolovirus подсемейства ß-герпесвирусов; Виды HHV-6 делятся на два варианта: HHV-6A и HHV-6B. Частица вириона имеет размер от 160 до 200 нм и имеет морфологические особенности, типичные для частиц вириона герпеса (центральное ядро, содержащее вирусную ДНК, капсид размером от 90 до 110 нм и слой тегумента, окруженный мембранной структурой) (13 ). Резюмируем кратко ключевые особенности.

Рисунок 1

Рисунок 1. Схематическое изображение геномов HHV-6 и HHV-7.Геномы колинеарны. Гомологии составляют от 46,6% до 84,9%. Красные блоки представляют собой основные гены вируса герпеса, пронумерованные от I до VII. Желтые блоки представляют …

геномов HHV-6A длиной от 159 до 170 т.п.н. Согласно секвенированию, геном штамма U1102 имеет длину 159 т.п.н. (14); геном HHV-6B секвенирован лишь частично. Семь генных блоков в центральной области (I-VII), обозначенные как основные гены вируса герпеса, являются общими для всех Herpesviridae. Другой блок, охватывающий открытые рамки считывания (ORF) от U2 до U14, содержит гены, специфичные для ß-герпесвирусов.Еще одна область, охватывающая ORF U15-U25, содержит гены, специфичные для рода Roseolovirus . Три гена (U22, U83, U94) специфичны для HHV-6 и отсутствуют для HHV-7 (рис. 1). Наиболее близка к гомологии и сходству в организации генома с HHV-7 и рядом с цитомегаловирусом человека (HCMV). Сходство аминокислот с HHV-7 составляет от 46,6% до 84,9% и с HCMV от 41,0% до 75,8% (14,16). Геном HHV-6 состоит из уникальной последовательности (от 85% до 90% генома), заключенной в скобки с прямыми повторами (от 10% до 15% генома), которые содержат последовательности расщепления и упаковки pac -1 и pac. -2 и единственный ориджин репликации (OriLyt), расположенный в 70 т.п.н. генома.Количество предсказанных ORF, 102 или 85, варьируется в зависимости от значений, используемых для определения ORF, и было отнесено в основном на основании сходства с аналогами HCMV (14) или HHV-7 (17). К настоящему времени охарактеризовано несколько генных продуктов. Они включают немедленный ранний ген IE-A, который вместе с IE-B составляет локус IE, область с высокой степенью сплайсинга с расположением, аналогичным таковому у HCMV (18); ген U3, гомолог гена HCMV U L 24, с трансактивирующей активностью (19); белок, связывающий источник (20), протеаза U53 (21); и p100, также обозначаемый как p101, высокоиммуногенный и, скорее всего, составляющий тегумента (22,23).Кроме того, HHV-6 (но не HHV-7) несет гомолог аденоассоциированного гена парвовируса rep типа 2 (24), который транскрибируется в латентно инфицированных клетках (25). Недавно белок U12 был признан рецептором ß-хемокинов (26). Основное внимание уделяется области гликопротеинов. Было идентифицировано пять гликопротеинов: gB (U39, gp116) (27-30), gH (U48, gp100) (31) и gL (U82, gp80), которые образуют по крайней мере гетеродимер, gM (U72) и gp82- 105 (U100) (29,30,32,33). Было показано, что gB и gH / gL являются составляющими вириона, а антитело к gH может нейтрализовать инфекционность вириона и образование синцитий, что предполагает роль gH в проникновении вируса и в индуцированном вирусом слиянии клеток (31).Последовательность генома HHV-6 предсказывает локус гликопротеинов U20-U24 и U85, которые специфичны для рода Roseolovirus (14), но эти белки еще не идентифицированы. U20 и U85 имеют предсказанную структуру иммуноглобулина.

Вариант A и вариант B Штаммы HHV-6

Frenkel и соавторы (34), Ablashi et al. (35) и Aubin et al. (36) были первыми, кто обнаружил, что изоляты HHV-6 обнаруживают генетические и фенотипические вариации. Все штаммы, полученные до сих пор, делятся на две группы, вариант A и вариант B, чья геномная организация, по-видимому, перекрывается.Вирусы, принадлежащие к двум вариантам, различаются по нескольким свойствам. Различия в сайтах расщепления рестрикционной эндонуклеазой разбросаны по всем геномам. Степень гомологии на уровне нуклеотидов варьирует от 99% до 95% для наиболее консервативных генов, расположенных в центре генома, до примерно 75% для наиболее расходящихся частей, расположенных в непосредственной ранней области. Основные различия в биологических свойствах касаются клеточного тропизма in vitro, регуляции транскрипции и паттернов сплайсинга, реактивности по отношению к некоторым MAb, направленной на вариант-специфические эпитопы (29,34,35).Обычно вирусы варианта A реплицируются в клетках HSB-2, тогда как вирусы варианта B растут в менее дифференцированных линиях Т-клеток Molt3. Вирусы варианта B растут до более высоких урожаев, чем вирусы варианта A, в первичных астроцитах плода человека и требуют PBMC, активируемых IL-2 и фитогемагглютинином. Различия между двумя вариантами влияют на регуляцию транскрипции некоторых ORF непосредственного раннего региона-B и-A (U16, U17, U91) и паттерн сплайсинга ORF U18-U20 (37). Различия в отношении инфицирования людей (эпидемиология, корреляция с патологическими признаками, тропизм тканей) подробно описаны ниже и в таблице.

Все штаммы относятся к той или иной группе вариантов. Нет никаких доказательств рекомбинации или генетического градиента, что позволяет предположить, что in vivo две группы вирусов занимают разные экологические ниши. Любой изолят, характеризующийся более чем одним маркером, однозначно отнесен к той или иной группе вариантов. Обозначение двух групп как вариантов было очень спорным и противоречивым (38). Ключевой вопрос заключается в том, соответствуют ли два варианта критериям, определенным Международным комитетом по таксономии вирусов для классификации в качестве разных видов (13).По нашему мнению, обобщенная информация указывает на то, что две группы вариантов могут относиться к разным видам; поэтому вопрос о номенклатуре следует пересмотреть.

Естественная история инфекции HHV-6

Инфекция HHV-6 очень распространена, ее серологическая распространенность приближается к 100%. Исключения, если они подтвердятся, представлены странами (например, Марокко), где распространенность серотипа намного ниже (20%) (39). Титры антител у новорожденных высоки, падают через 3–9 месяцев после рождения, затем снова ненадолго повышаются и остаются повышенными до 60 лет и старше.Эта закономерность указывает на то, что новорожденные несут материнские антитела, и первичная инфекция происходит в первые 3 года жизни, чаще всего в первый год. Трансплацентарные инфекции очень редки, но могут способствовать серопозитивности по HHV-6 у новорожденных (40).

Рисунок 2

Рисунок 2. Стадии естественного течения инфекции HHV-6: I. Первичная инфекция возникает у младенцев, может привести к появлению exanthem subitum (сыпь на груди у ребенка) и распространяется на органы. Знаки вопроса обозначают…

В естественном течении инфекции HHV-6 можно выделить три стадии (рис. 2). Первый представлен острой первичной инфекцией у младенцев. Второй встречается у здоровых детей и взрослых; вирус реплицируется в слюнных железах и секретируется в слюну (для HHV-6B), не вызывая какой-либо очевидной патологии, остается латентным, по крайней мере, в лимфоцитах и ​​моноцитах, и сохраняется в различных тканях, возможно, с низким уровнем репликации. Третья стадия встречается нечасто, обычно у людей с ослабленным иммунитетом, и связана с реактивацией вируса в латентном периоде или повторным заражением.Другие патологические состояния, в основном рассеянный склероз, опухоли и CFS, были связаны с HHV-6.

Первичная инфекция

Однозначное доказательство того, что первичная инфекция HHV-6B вызывает младенческую розеолу, было предоставлено Yamanishi et al. (8), которые исследовали корреляцию между сероконверсией к HHV-6B и детскими инфекционными заболеваниями и обнаружили, что сероконверсия происходит одновременно с roseola infantum, также называемой exanthem subitum или шестым заболеванием, распространенным легким острым лихорадочным заболеванием младенцев.Лихорадка длится несколько дней и иногда сопровождается макулопапулезной сыпью, которая проходит самопроизвольно. Первичная инфекция может протекать бессимптомно или вызывать другие клинические проявления, кроме классической exanthem subitum. В четырех исследованиях дети, госпитализированные в клиники неотложной помощи с лихорадочными заболеваниями, были положительными по HHV-6 примерно в 10–15% случаев, а в одном исследовании — примерно в 45% случаев, что определялось выделением вируса, сероконверсией или обнаружением вирусной инфекции. Последовательности ДНК в PBMC. Помимо сыпи, симптомы включали отит, желудочно-кишечную или респираторную недостаточность и судороги (41–44).Осложнения первичных инфекций HHV-6 необычны и редко приводят к летальному исходу; они были описаны в основном как сообщения о клинических случаях и включают вторжение в центральную нервную систему (ЦНС) с припадками, гиперпирексией, рвотой, диареей, кашлем, эмофагоцитарным синдромом, молниеносным гепатитом, диссеминированной инфекцией и гепатоспленомегалией. Эти осложнения предполагают, что вирус может распространяться на ряд органов, которые могут представлять собой потенциальные участки персистенции вируса или латентного периода и (впоследствии) реактивации. Например, судороги и другие осложнения со стороны ЦНС являются четким признаком инвазии этого органа и хорошо коррелируют с нейротропизмом HHV-6.Первичная инфекция HHV-6 составляет от 10% до 45% случаев у детей, поступивших в клиники неотложной помощи с лихорадкой, и 1% случаев у госпитализированных детей (42).

HHV-6B — не единственный возбудитель exanthem subitum. Иногда HHV-7 может вызывать лихорадку с сыпью или без нее. Первичное инфицирование HHV-7 происходит в несколько более позднем возрасте, чем HHV-6B. Первоначально предполагалось, что патологические проявления, наблюдаемые при первичной инфекции HHV-7, были следствием реактивации HHV-6 вирусом HHV-7.Доказательства того, что HHV-7 сам по себе вызывает экзантематическое заболевание, хотя и реже, чем HHV-6B, основаны на обнаружении того, что дети с exanthem subitum сероконверсией к HHV-7, но остаются HHV-6B-отрицательными (45,46).

Вирус, реплицирующийся в слюнных железах и секретируемый со слюной, является эпидемиологически доказанным источником передачи. Были предложены другие пути передачи, но их еще предстоит доказать. ДНК HHV-6B была выделена из тканей и секрета шейки матки (47–49), но дети, рожденные от матерей с положительными мазками из шейки матки, не заразились инфекцией.Внутриутробная передача была подтверждена положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) некультивируемых мононуклеарных клеток (CBMC) пуповинной крови в 1,6% случаев и случаем аборта у HHV-6-положительного плода (40). Передача при грудном вскармливании также сомнительна, поскольку ДНК HHV-6, в отличие от HHV-7, не обнаруживается в грудном молоке (50). Интеграция генома HHV-6 в лимфобласты больного лейкемией и его потомства повысила вероятность генетической передачи. Поскольку вертикальная передача не наблюдалась в других случаях интеграции генома, присутствие ДНК HHV-6 у потомства было альтернативно интерпретировано как тенденция HHV-6 к интеграции в определенных хромосомных локусах (51,52).

За исключением сильной ассоциации HHV-6A с фебрильными синдромами у замбийских детей (43), что может отражать эндемический вариант A горячей точки, HHV-6A редко был изолирован или обнаружен у детей с первичной инфекцией HHV-6 ( 53,54). Возраст, в котором возникает первичная инфекция HHV-6A, и явно связанные с ней заболевания не установлены.

HHV-6 у здоровых людей

Вторая стадия инфекции HHV-6 встречается у здоровых детей и взрослых, у которых вирус активно реплицируется в слюнных железах, латентен по крайней мере в лимфоцитах и ​​моноцитах и ​​сохраняется в различных тканях.Репликация в слюнных железах — наблюдаемая для HHV-6B, но не для HHV-6A (9,10,47) — определяет путь передачи и высокую частоту обнаружения и выделения вируса в слюне. Лимфоциты и, вероятно, моноциты представляют два известных латентных участка, поскольку вирус может реактивироваться из PBMC и прикрепленных моноцитов при культивировании (55), а последовательности вирусной ДНК обнаруживаются в PBMC у 90% населения. Вероятно, существуют дополнительные латентные сайты, поскольку вирус или вирусные последовательности могут быть легко обнаружены в ряде тканей.Форма латентной инфекции представлена ​​интеграцией генома HHV-6 в хромосомы хозяина (51,52). Персистенция HHV-6 в клетках и тканях обсуждается в разделе «Тропизм in vivo».

Недостающим звеном в нашем понимании естественной истории инфекции HHV-6 является источник вируса, который распространяется на органы. Моноциты имеют короткий период полураспада; они могут быть переносчиками вируса, распространяющимся на органы, но сами должны быть инфицированы. Возможным источником может быть вирус, продуцируемый слюнными железами.В одном случае было обнаружено, что ранние клетки-предшественники костного мозга латентно инфицированы in vivo (56), что повышает вероятность того, что они могут представлять латентный участок, и, как следствие, при реактивации вируса с латентного периода, альтернативный источник, с помощью которого вирус распространяется на ткани.

У иммунокомпетентных взрослых инфицирование или реактивация HHV-6 на участках, отличных от слюнных желез, встречается редко. Иногда инфекция приводит к лимфоаденопатии, молниеносному гепатиту, мононуклеозоподобному синдрому или генерализованной инфекции.

HHV-6 при иммуносупрессии

Третья стадия инфекции HHV-6, которая возникает при иммуносупрессии, ответственна за наиболее серьезные клинические проявления, связанные с инфекцией HHV-6 или реактивацией. Лица, входящие в группу риска, — это получатели трансплантатов костного мозга, почек и печени, у которых иммуносупрессия индуцируется по терапевтическим причинам. У этих пациентов инфекция или реактивация HHV-6 может привести к подавлению костного мозга, пневмониту, энцефалиту, энцефалопатии, гепатиту, лихорадке и кожной сыпи или может осложнить приживление трансплантированного органа и привести к отторжению и смерти.По мере увеличения числа лиц, перенесших трансплантацию органов и, следовательно, подвергшихся терапевтической иммуносупрессии, число лиц, подвергающихся риску, увеличивается. Оценка вклада HHV-6 в посттрансплантационные осложнения затрудняется присутствием других условно-патогенных вирусов и недостаточностью тщательных исследований всех вирусов, присутствующих в этих органах. Таким образом, большинство сообщений о присутствии HHV-6 не касалось того факта, что реактивация HCMV часто встречается у реципиентов трансплантата (особенно в почках) и может происходить вместе с реактивацией HHV-6.При детальном исследовании синергетический эффект HHV-6 и HCMV был очевиден у реципиентов почечного трансплантата, а одновременное обнаружение ДНК HHV-6 и HCMV в моче или сыворотке или антител к иммуноглобулину (Ig) M было самым сильным прогностическим фактором. вирусное заболевание и тяжесть заболевания (57,58). HHV-7 также может реактивироваться у реципиентов трансплантата (59), опять же самостоятельно и в сочетании с HHV-6 или HCMV. Каждый из этих вирусов сам по себе является патогеном и в сочетании с другим может вызывать заболевание, гораздо более серьезное по исходу и клиническим проявлениям, чем он сам по себе.Во многих исследованиях не было предпринято никаких попыток идентифицировать вариант HHV-6. Когда варианты были охарактеризованы, выявилась довольно неоднородная картина. В PBMC преобладали штаммы варианта B головного мозга и легких (60-62), тогда как в спинномозговой жидкости и сыворотке преобладали штаммы варианта A (63,64). Примерно у 30% реципиентов трансплантата костного мозга, у которых развился пневмонит, одновременно были обнаружены оба варианта (62), что в остальном редкое явление.

больных СПИДом представляют собой вторую группу лиц с ослабленным иммунитетом, подверженных риску инфицирования HHV-6 и оппортунистических вирусных инфекций, связанных с HCMV.Общая заболеваемость этими инфекциями существенно снизилась после введения высокоактивной антиретровирусной терапии. Инфекция / реактивация HHV-6 у пациентов со СПИДом приводит к увеличению нагрузки HHV-6 как в лимфатических узлах, так и генерализованной, при виремии, диссеминированной инфекции во многих органах, активной инфекции ЦНС, пневмоните и ретините и может быть причиной смерти. (65-67). Эти данные приводят к предположению, что HHV-6 действует как кофактор в прогрессировании СПИДа и в переключении ВИЧ из латентного в репликативное состояние (68).Хотя значительного увеличения вирусной нагрузки HHV-6 не наблюдалось в PBMC ВИЧ-серопозитивных людей (68,69), HHV-6 и ВИЧ могли взаимодействовать в лимфатических узлах. Возможность того, что HHV-6 действует как кофактор при прогрессировании СПИДа, стимулировала интенсивные исследования взаимных взаимодействий между HHV-6 и ВИЧ в клеточных культурах и бесклеточных системах. В дополнение к коинфекции, наблюдаемой in vivo и in vitro, HHV-6 способствует репликации ВИЧ за счет активации цитокинов (например, TNF- и IL-1β) и за счет трансактивации длинного концевого повтора IE-A и IE-B (68 ).Возможность того, что инфекция HHV-6 in vivo может привести к реактивации ВИЧ, недавно была исследована на ВИЧ-положительных детях. Дети, у которых СПИД прогрессировал быстро, заразились первичной инфекцией HHV-6 позже, чем дети, у которых ВИЧ прогрессировал медленно; однако при быстром прогрессировании СПИДа вирусная нагрузка ВИЧ не увеличивалась в результате инфекции HHV-6. Поздно при СПИДе обнаружение HHV-6 в PBMC снижается, скорее всего, из-за истощения Т-клеток (69). Как правило, штаммы варианта А чаще ассоциируются с больными СПИДом.

Распределение тканей in vivo

В дополнение к слюнным железам, HHV-6 часто выделяется из культивируемых PBMC больных СПИДом или детей с экзантемой поджелудочной железы или фебрильными заболеваниями. Это привело к первоначальному определению HHV-6 как лимфотропного вируса. В лимфоцитах вирус устанавливает латентную инфекцию, которую легко контролировать с помощью ПЦР-амплификации последовательностей вирусной ДНК в некультивируемых PBMC (47). Кроме того, в некоторых случаях продуктивная инфекция отслеживается с помощью иммуногистохимии (например,g., в CD4 + Т-лимфоцитах) (70). В отличие от более раннего представления о HHV-6 как о Т-лимфотропном вирусе, недавние исследования обнаружили HHV-6 во многих тканях. Несмотря на обилие исследований присутствия HHV-6 у людей, наши знания фрагментарны. Путем иммуногистохимического окрашивания активная инфекция HHV-6 была обнаружена в различных клетках (например, в клетках CD68 + линии моноцитов / макрофагов в саркоме Капоши [71], эпителиальных клетках и макрофагах легких, дендритных клетках и макрофагах лимфатических узлов и инфильтрирующих лимфоцитах органов. неотобранных пациентов, умерших от СПИДа, эпителиальных клеток канальцев почек) и подчелюстных желез (67,72).В соответствии с этим более широким кругом хозяев, последовательности ДНК HHV-6 были обнаружены в ряде органов (например, в коже, селезенке, легких, сердце, почках, надпочечниках, пищеводе, двенадцатиперстной кишке, толстой кишке, печени и ранних клетках-предшественниках костного мозга) от пациентов, умерших от сердечного приступа или несчастных случаев (47,56,65). Поскольку в многочисленных исследованиях обнаружение проводилось с помощью ПЦР, латентные, стойкие или продуктивные инфекции не дифференцировались, а также не определялась природа инфицированных клеток. Штаммы варианта B чаще встречаются как в PBMC, так и в твердых тканях.Вирусы варианта А преобладают в коже и могут реплицироваться в первичных культурах фибробластов, что указывает на предпочтительный тропизм для кожи (47). HHV-6 является комменсалом мозга (см. Раздел «Нейротропизм и рассеянный склероз»).

In vitro HHV-6 инфицирует и реплицируется с наивысшими титрами в PBMC и CBMC. В этих гетерогенных культурах восприимчивыми клетками являются CD4 + Т-лимфоциты, а также CD4-CD3 + CD8 + и CD4-CD3- естественные клетки-киллеры (68). Поскольку экспрессия CD4 не является требованием для восприимчивости к инфекции HHV-6, а растворимые формы CD4 и антитела к CD4 не способны подавлять инфекционность вируса (73), CD4 не является необходимым компонентом клеточного рецептора для HHV-6.В дополнение к первичным Т-лимфоцитам, линии Т-лимфоцитов (например, HSB-2, SupT1, Molt3, JJhan, MT-4, ET62) поддерживают рост HHV-6. Вирусы двух вариантов демонстрируют различный диапазон хозяев, поскольку штаммы варианта A обычно не реплицируются в клетках Molt3, тогда как штаммы варианта B не реплицируются в клетках HSB-2. Пермиссивными клетками других линий, кроме Т-лимфоцитов, являются линия клеток печени HepG2 (74) и ряд линий клеток человека и нечеловеческого происхождения, в которых вирус обычно растет с очень низкими выходами (например,g., линии клеток шейки матки, первичные астроциты человека [вариант B не очень хорошо реплицируется] нейробластома, моноциты клеток кишечника человека, эндотелиальные клетки мегакариоцитов, эпителиальные клетки легких норки NBL-7 и PBMC нескольких видов Macaca) (75- 77). В целом, как в клеточных культурах, так и in vivo, HHV-6, по-видимому, имеет более широкий круг хозяев, чем первоначально предполагалось, и выходит за пределы Т-лимфоцитов. Хотя это имеет значение для исследований естественной истории инфекции, практическое использование этих клеток в лаборатории затруднено из-за очень низкого выхода вируса.Даже в самых разрешающих системах (PBMC, CBMC и Т-клеточные линии) выход вируса очень низкий. По нашему опыту, культуры CBMC, наиболее продуктивный тип клеток, не дают более 10 4 инфекционных единиц на мл, тогда как титр запаса вируса простого герпеса типа 1 обычно достигает 10 9 — 10 10 бляшкообразующих единиц на мл.

Нейротропизм и рассеянный склероз

HHV-6, вероятно, является наиболее известным нейротропным вирусом. Нейроинвазия была зарегистрирована у младенцев с первичной инфекцией, при очаговом энцефалите, у детей и взрослых со СПИДом, у реципиентов трансплантата костного мозга, а также у иммунологически компетентных детей и взрослых.Challoner et al. (78) сообщили о вирусных последовательностях ДНК примерно в двух третях образцов мозга и об экспрессии вирусных антигенов в ряде типов клеток (например, астроцитах, макрофагах, эпителиальных клетках, эндотелиальных клетках кровеносных сосудов) с очень сходной частотой в образцах от здоровых людей и людей. больные рассеянным склерозом. Было подтверждено, что астроциты являются восприимчивой клеточной популяцией, хотя в последующем исследовании только образцы от пациентов со СПИДом были положительными (79).

Оба вариантных вируса были обнаружены в головном мозге пациентов, умерших от причин, связанных или не связанных с HHV-6, что демонстрирует, что оба варианта вируса могут проникать в мозг и скапливаться в нем (61,78-82).Хотя исследования дифференциального распределения двух групп вариантов дали противоречивые результаты (78,83), для HHV-6B инвазия ЦНС была задокументирована при первичной инфекции. Напротив, для HHV-6A время инвазии в ЦНС не задокументировано.

Возможная корреляция между активной инфекцией HHV-6 и рассеянным склерозом была в центре внимания в последние несколько лет. Рассеянный склероз — тяжелое заболевание ЦНС молодых людей, характеризующееся прогрессирующей демиелинизацией нервов, которая приводит к прогрессирующему параличу и, в конечном итоге, к смерти.Заболевание представляет собой аутоиммунную реакцию на миелин, оболочку нервных волокон. Вирусы долгое время считались этиологическими агентами миелопатий, и последовательности ДНК ряда вирусов, в частности вирусов герпеса, были обнаружены, хотя и не всегда. Кроме того, поскольку рассеянный склероз сопровождается характерным повышением титра IgG в сыворотке и спинномозговой жидкости, часто проводился поиск антител к различным вирусам (включая HHV-6). Даже иммунологические исследования были безрезультатными, скорее всего потому, что увеличение ответа антител отражает иммунную дисфункцию или другой генетический фон вместе с повреждением гематоэнцефалического барьера, а не эпидемиологическую корреляцию с каким-либо данным вирусом.

Исследования инфекции или реактивации HHV-6 у пациентов с рассеянным склерозом дали противоречивые результаты. В первоначальных сообщениях об активной инфекции предполагалось повышение титра IgG как в сыворотке, так и в спинномозговой жидкости, но не было подтверждено увеличением положительности ПЦР PBMC (84). Посредством ПЦР с разницей представлений Challoner et al. (78) обнаружили, что образцы рассеянного склероза содержат последовательности ДНК HHV-6B. Экспрессия антигена HHV-6B выявлялась с большей частотой в бляшках рассеянного склероза, чем в гистологически нормальных образцах.Ядра олигодендроцитов были положительными в образцах рассеянного склероза (80%), но не в контрольных образцах (0%), и были интерпретированы как признак связи между активной или реактивируемой инфекцией HHV-6 и заболеванием. Попытки воспроизвести иммуногистохимические результаты не увенчались успехом, и вирусная экспрессия, подтвержденная с помощью обратной транскриптазы (ОТ) -ПЦР, также была отрицательной (85). В пользу корреляции свидетельствуют последующие данные о том, что частота и титр антител IgM к HHV-6 выше в образцах от пациентов с рассеянным склерозом, чем в контрольной (73% vs.18%) и что сывороточная ДНКемия была специфически положительной у пациентов с рассеянным склерозом (30% против 0%) (86). Последовательности ДНК HHV-6 были обнаружены в спинномозговой жидкости, но не в сыворотке крови пациентов с рассеянным склерозом (87). Критическую интерпретацию этих данных можно резюмировать следующим образом. Серологические анализы трудно интерпретировать, поскольку это заболевание характеризуется иммунологической дисрегуляцией; следовательно, повышение титра антител может быть признаком заболевания, а не причиной. Данные ПЦР не подтвердились.Таким образом, не было зарегистрировано статистической разницы в ДНК-положительности бляшек (32% активных против 17% неактивных бляшек) (88), ДНК не была обнаружена в образцах сыворотки и спинномозговой жидкости (89-91), и вирусная РНК не была обнаружена. ОТ-ПЦР в образцах головного мозга с рассеянным склерозом (85). Различия в результатах ПЦР могут отражать различия в условиях ПЦР (например, праймеры, количество циклов, характеристики амплифицированных последовательностей, природа и сохранность проанализированных образцов), но не учитывать наблюдаемые расхождения.Следовательно, корреляция между активной инфекцией HHV-6 и рассеянным склерозом все еще остается спорным вопросом, а не твердо установленным выводом.

Рисунок 3

Рисунок 3. Экспрессия антигенов вируса герпеса человека 6B (HHV-6B) и HHV-7 в серийных срезах образцов саркомы Капоши. Панели AC: В среде саркомы Капоши клетки могут быть дважды инфицированы HHV-6B и HHV-7: …

Саркома Капоши — мультифокальное ангиопролиферативное заболевание, локализующееся преимущественно на коже или слизистых оболочках, а также в других висцеральных органах и лимфатических узлах. .Помимо классической, ятрогенной и эндемической форм, заболевание встречается у больных СПИДом часто и агрессивно. Последовательности вируса герпеса 8 человека (HHV-8) были впервые обнаружены в образцах саркомы Капоши (92,93) с помощью анализа репрезентативных различий ПЦР; HHV-8 исследуется как возможный этиологический агент. Эпидемиологические исследования давно предполагают вирусную этиологию, и многие вирусы, включая HHV-6 и HHV-7, были обнаружены в тканях саркомы Капоши. Хотя ни HHV-6, ни HHV-7, по-видимому, не способствуют его этиологии, саркома Капоши представляет собой уникальную и интересную среду для этих вирусов, и они могут играть роль в прогрессировании опухоли.С помощью иммуногистохимии HHV-6B был локализован в клетках CD68 + моноцитарного макрофагального происхождения. Эти клетки либо индивидуально инфицированы HHV-6 или HHV-7, либо дважды инфицированы HHV-6 и HHV-7 (рис. 3) (71). Хотя некоторые ткани содержат оба вируса, хотя и находятся в разных клетках (например, легких и слюнных железах), клетки, дважды инфицированные HHV-6 и HHV-7, не были обнаружены ни в одной ткани, кроме поражений саркомы Капоши (94). Кроме того, в случае HHV-7 клетки CD68 + представляют собой тип клеток, инфицированных, однократно или дважды, ни в одной другой ткани, кроме этой опухоли (71).Данные свидетельствуют о том, что конкретное микроокружение очагов саркомы Капоши, богатое хемокинами и цитокинами, привлекает циркулирующие лимфоциты и моноциты, содержащие HHV-6 и HHV-7 в латентной или устойчивой форме, индуцирует вирусную реактивацию и способствует вирусному росту. В этой своеобразной среде происходят две необычные ситуации. Урожайность вирусов высока как для HHV-6, так и для HHV-7. Этим объясняется вероятность двойного инфицирования HHV-6 и HHV-7, которое, скорее всего, имеет место в самой опухоли.Тропизм HHV-7 также не ограничивается Т-лимфоцитами и распространяется на клетки CD68 + — линию, не восприимчивую к инфекции HHV-7 в других тканях. Предполагаемый хемокин (U83), кодируемый HHV-6, может вносить вклад в нарушение регуляции клеточной экспрессии хемокинов или передачи сигналов. Кроме того, вирус экспрессирует собственные хемокиновые рецепторы, кодируемые генами U12 и, возможно, U51. Как только HHV-6 реактивируется и активно реплицируется, HHV-6 может играть роль в прогрессировании опухоли через эти молекулы и механизмы.Различные исследования выявили разные вариантные штаммы в опухолях саркомы Капоши (95,96). Причина такого несоответствия неизвестна.

Лимфопролиферативные и опухолевые заболевания

Первоначальная изоляция HHV-6 от пациентов с лимфопролиферативными расстройствами стимулировала исследования возможной ассоциации HHV-6 с пролиферативными заболеваниями, особенно лимфоидного происхождения, с целью продемонстрировать либо трансформирующий потенциал вируса в культурах клеток, либо эпидемиологические и молекулярные взаимосвязи между HHV. -6 и различные виды новообразований.

В пользу возможного онкогенного потенциала свидетельствует трансформирующая способность трех фрагментов вирусной ДНК в клеточных линиях фибробластов мыши или эпидермальных кератиноцитах человека. Один кодирует DR7 (97), а два других охватывают области, охватывающие U2-U20 и U31-U37. Полученные клеточные клоны были злокачественными и канцерогенными у бестимусных мышей (98,99). DR7 и два других локуса также содержат гены с трансактивирующей активностью в отношении LTR ВИЧ.

Был проведен обзор клинических и молекулярных исследований, посвященных HHV-6 и различным типам опухолей (13).Общее значение этих находок остается спорным, в основном потому, что критерии для установления связи между вирусом и его онкогенного потенциала не были удовлетворены. Таким образом, ожидается, что последовательности вирусной ДНК, обнаруженные в опухоли, будут такими же, как последовательности с трансформирующим потенциалом in vitro, а клетки, трансформированные in vitro, должны быть канцерогенными у животных. В данном типе опухоли вирусные последовательности должны постоянно совпадать. Трансформированные in vitro клетки и опухоли должны экспрессировать одни и те же продукты вирусных генов.Онкогенный потенциал вируса должен быть продемонстрирован на подходящей животной модели (которая отсутствует для HHV-6). Хромосомная интеграция ДНК HHV-6 в клетки лимфом (51,52) может открыть новый сценарий.

СХУ — заболевание, характеризующееся нарушением памяти и внимания, болью в мышцах и суставах, неосвежающим сном и слабостью, длящимися более 6 месяцев. Этиология заболевания неизвестна, и многие вирусы были исследованы как возможные возбудители. Общий сценарий во многом аналогичен сценарию рассеянного склероза.Серологический анализ на наличие антител к HHV-6 дал неубедительные данные. Было обнаружено увеличение титра IgG и IgM в сыворотке большого числа пациентов с CFS (119 из 154) по сравнению с таковым в контрольной популяции (77% против 12%) (100). Однако это не было специфическим, поскольку также было обнаружено увеличение антител к другим вирусам, что, вероятно, отражает иммунологическую дисфункцию. Молекулярный анализ показал более высокую распространенность HHV-6A, но не HHV-6B или HHV-7 у пациентов с CFS (64, 101, 102), и HHV-6A также может быть изолирован от этих пациентов (103).Отражает ли это ассоциацию или последствия нарушения иммунной регуляции, еще предстоит определить.

Обобщенные здесь эпидемиологические и клинические исследования устанавливают четкую корреляцию между первичной инфекцией HHV-6B и exanthem subitum, а также между инфекцией / реактивацией HHV-6 и рядом патологических состояний у пациентов с ослабленным иммунитетом и реципиентов трансплантата. Твердая корреляция с другими заболеваниями остается сомнительной. В случае рассеянного склероза четко установленная корреляция может выявить пациентов, которым может помочь специфическая химиотерапия против HHV-6.

Еще одна область, заслуживающая внимания, — это состояние вируса у здоровых людей, что является ключевой предпосылкой для понимания поведения вируса при патологических состояниях. Мы подчеркнули, что в дополнение к установлению истинной латентной инфекции, выявленной в более ранних исследованиях, HHV-6 сохраняется в организме хозяина за счет комбинации устойчивой инфекции на низком уровне различных клеток и тканей, ситуация, аналогичная той, что недавно сообщалась для HHV- 7 (94). Сайты с латентностью могут представлять собой резервуар вируса, который после реактивации может подпитывать сайты с устойчивостью.

Патогенные механизмы HHV-6 на молекулярном, клеточном и тканевом уровнях остаются в значительной степени неясными. Между первым выделением HHV-6 и публикацией последовательности всего генома прошло почти 10 лет. Теперь продукты одного гена можно изучать в контексте вирусного генома и в гетерологичных системах экспрессии. Хотя система мутагенеза вирусного генома еще не разработана, все готово для того, чтобы задать вопросы о молекулярных механизмах, лежащих в основе патогенности вируса.Предстоящая область исследований, вероятно, будет сосредоточена на связях между функцией продуктов одного гена и механизмами патогенеза и распространения вируса. Ключевой особенностью образа жизни HHV-6 у человека-хозяина является его способность инфицировать и выживать — в латентной или устойчивой форме — в клетках иммунной системы, а патогенный потенциал HHV-6 связан с его способность уклоняться от контроля иммунной системы. Анализ геномной последовательности показывает кандидатов на стратегии уклонения от иммунитета. Яманиши и его коллеги сообщили, что 7-трансмембранный белок, кодируемый U12, действует как рецептор ß-хемокинов (26).Поскольку ß-хемокины являются ключевыми медиаторами иммунного ответа, рецептор ß-хемокинов может вычитать эти медиаторы в конкретном микроокружении. Стратегия иммунного уклонения должна быть более сложной, поскольку анализ последовательности вирусной ДНК показывает дополнительных кандидатов, например, предсказанный хемокин, кодируемый ORF U83, и второй 7-трансмембранный белок — структурная особенность, типичная для хемокиновых рецепторов, кодируемая ORF U51. Этот последний белок обладает очень необычным свойством транспорта, зависящим от клеточного типа (поскольку он транспортируется к плазматической мембране как в инфицированных, так и в трансфицированных Т-лимфоцитах), но не может транспортироваться к плазматической мембране в трансфицированных монослойных клетках человека (104), повышая вероятность того, что его функция регулируется клеточно-зависимым образом посредством модуляции экспрессии на клеточной поверхности.Также U51, по-видимому, нарушает регуляцию экспрессии клеточных хемокинов (105). Исследования продуктов одного гена, вероятно, приведут к идентификации иммунодоминантных белков и разработке стандартизированных рекомбинантных диагностических реагентов.

Доктор Кампаделли-Фиуме — профессор микробиологии Болонского университета. Ее исследовательские интересы сосредоточены на вирусах герпеса 6 и 7 человека; идентификация, картирование и исследования экспрессии основных вирусных гликопротеинов и иммунодоминантных белков тегумента; и определение естественного течения инфекций.Ее исследования вируса простого герпеса 1 касаются в первую очередь механизмов проникновения вируса в клетки и идентификации клеточных рецепторов для входа, а также механизмов транспорта и выхода HSV через экзоцитарный путь.

верхний

Выводы, выводы и мнения, выраженные авторами, работающими в этом журнале, не обязательно отражают официальную позицию Министерства здравоохранения и социальных служб США, Службы общественного здравоохранения, Центров по контролю и профилактике заболеваний или аффилированных с авторами учреждения.Торговые наименования используются только для идентификации и не подразумевают одобрения какой-либо из вышеперечисленных групп.

Что такое HHV-6? | Фундамент ВТС-6 | Информация о заболевании HHV-6 для пациентов, клиницистов и исследователей

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) представляет собой набор из двух тесно связанных вирусов герпеса, известных как HHV-6A и HHV-6B. HHV-6B поражает почти 100% людей, как правило, в возрасте до трех лет и часто приводит к лихорадке, диарее, иногда с сыпью, известной как розеола.Эта начальная инфекция HHV-6B, хотя и редко, может вызывать фебрильные судороги, энцефалит или трудноизлечимые судороги. Мало что известно о распространенности HHV-6A или о том, как он передается, но одно небольшое исследование показало очень низкие уровни HHV-6A в слюне половины здоровых взрослых.

Как и другие герпесвирусы — вирус Эпштейна-Барра, ветряная оспа, простой герпес — HHV-6 создает латентный период в течение всей жизни и может реактивироваться в более позднем возрасте. Эта реактивация была связана со многими клиническими проявлениями, которые можно увидеть в разделе «Сопутствующие состояния» на этом сайте.Реактивация может происходить в головном мозге, легких, сердце, почках и желудочно-кишечном тракте, особенно у пациентов с иммунодефицитом и пациентов после трансплантации. В некоторых случаях реактивация HHV-6 в ткани мозга может вызвать когнитивную дисфункцию, необратимую инвалидность и смерть. За исключением острых или начальных инфекций, вирусную ДНК обычно можно обнаружить только с помощью биопсии, поскольку она не циркулирует в периферической крови.

Растущее число исследований также предполагает, что HHV-6 может играть роль в подгруппе пациентов с хроническими состояниями.HHV-6A недавно был обнаружен в матке женщин с бесплодием, в ткани щитовидной железы пациентов с тиреоидитом Хашимото и был предложен в качестве спускового механизма для подгруппы случаев рассеянного склероза и синдрома хронической усталости. Высокие уровни ДНК HHV-6B в биоптатах головного мозга пациентов с рефрактерной эпилепсией предполагают, что вирус может играть роль в подгруппе людей с этим заболеванием. HHV-6 также был связан с фебрильными припадками и эпилептическим статусом. Существует острая потребность в новых технологиях для обнаружения этих скрытых инфекций, которые не выявляются стандартными методами количественного анализа ДНК ПЦР, чтобы доказать или опровергнуть предложенные важные ассоциации с болезнями.

Вирус герпеса типа 6 — StatPearls

Продолжение образовательной деятельности

Хотя наиболее частым проявлением вируса герпеса человека 6 (HHV-6) является субитумная сыпь экзантемы, также называемая младенческой розеолой, известно, что вирус HHV-6 вызывает более опасные проявления. инфекция у лиц с ослабленным иммунитетом. Члены межпрофессиональной группы должны понимать, что дальнейшая оценка этого состояния оправдана, когда у пациента с ослабленным иммунитетом появляются изменения поведения с сыпью или без нее.Раннее распознавание приведет к ускоренному лечению, улучшению ухода за пациентами и предотвращению неблагоприятных исходов. В этом упражнении рассматривается диагностика, ведение и лечение вируса герпеса человека 6 и подчеркивается роль межпрофессиональной группы в оказании помощи больным пациентам.

Цели:

  • Описать патофизиологию вируса герпеса человека 6.

  • Обрисовать типичное представление пациента с вирусом герпеса человека 6.

  • Краткое изложение рекомендаций по лечению пациентов, инфицированных вирусом герпеса 6 человека.

  • Объясните важность улучшения координации помощи между межпрофессиональной командой для улучшения оказания помощи пациентам, инфицированным вирусом герпеса человека 6, особенно тем, кто находится в группе риска более тяжелой инфекции.

Заработайте кредиты на непрерывное образование (CME / CE) по этой теме.

Введение

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) был первоначально обнаружен в лимфоцитах крови взрослых с лимфопролиферативными заболеваниями или СПИДом и был обозначен как В-лимфотропный вирус человека.Дальнейшие исследования идентифицировали HHV-6 в лимфоцитах CD4 + и как члена герпесвирусов. Поскольку это был шестой выделенный вирус герпеса, впоследствии он был переименован в вирус герпеса человека 6. Известно, что HHV-6, типичный для вируса герпеса, вызывает острую, непрекращающуюся и постоянную инфекцию.

HHV-6 — собирательное название двухцепочечных ДНК-вирусов HHV-6A и HHV-6B. HHV-6A и HHV-6B официально признаны отдельными вирусами, а не вариантами в семействе герпесвирусов.Хотя о HHV-6A известно гораздо меньше, он чаще встречается у хозяев с ослабленным иммунитетом. Напротив, исследования идентифицировали HHV-6B как этиологический агент подпункта экзантемы детской болезни (roseola infantum) [1]. Приобретение HHV-6B довольно распространено среди молодежи и часто наблюдается в отделениях неотложной помощи по всему миру. HHV-6B — это повсеместный вирус, более 90% населения которого инфицировано в течение первых 3 лет жизни.

Этиология

HHV-6A, HHV-6B и HHV-7 все имеют некоторый уровень гомологии с цитомегаловирусом человека (CMV), единственным другим бета-вирусом герпеса человека.[1] И HHV-6A, и HHV-6B реплицируются в Т-клетках. Однако они различаются рецепторами, используемыми для входа в клетки. В отличие от человеческой кластерной дифференцировки 46 (CD46), используемой вирусом HHV-6A, исследования показывают, что кластерная дифференцировка 134 (CD134) является первичным рецептором для HHV-6B. [2] CD134 экспрессируется только на активированных Т-клетках. [3] Подобно HHV-8, также известному как вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KSHV) и вирус Эпштейна-Барра (EBV), исследования HHV-6 доказывают, что вирус онкоген и разрушает аутоиммунные клетки.После связывания с соответствующим рецептором HHV-6 устанавливает латентный период в лимфоцитах и ​​обладает сильной иммуномодулирующей способностью, которая может запускать как иммуносупрессивные, так и хронические воспалительные пути. [3]

К зрелому возрасту более 95% населения являются серопозитивными по HHV-6A, HHV-6B или обоим вариантам. Существующие серологические методы неэффективны для изоляции одного варианта от другого. [4] В настоящее время хорошо известно, что HHV-6 является основной причиной младенческой розеолы в детстве. HHV-6B в первую очередь инфицирует младенцев и является основной причиной реактивации вируса как у иммунокомпетентных, так и у иммунокомпрометированных хозяев.[1] В общей популяции подавляющее большинство взрослых с хроническим HHV-6 остаются бессимптомными. Исследования HHV-6 и его роли в центральной нервной системе продолжаются. В одном исследовании более 70% детей с первичной инфекцией HHV-6 имели вирусную ДНК в спинномозговой жидкости. У этих детей одновременно с первичной инфекцией HHV-6 были неврологические осложнения, включая частые фебрильные судороги [5]. Напротив, другие исследователи определили распространенность ДНК HHV-6 только от 0% до 4% в спинномозговой жидкости детей с фебрильными припадками и пациентов со СПИДом с неврологическими симптомами.[5] Эти вирусы связаны с заболеваниями пациентов с ослабленным иммунитетом и могут играть роль в этиологии болезни Ходжкина и других злокачественных новообразований. [4] Кроме того, успешные исследования определили HHV-6A и HHV-6B как источник оппортунистических инфекций у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов с энцефалитом, гепатитом, колитом и пневмонитом. [6]

Эпидемиология

Исследователи определили HHV-6B как этиологический патоген, ответственный за большинство инфекций HHV-6, проявляющихся симптомами.Хотя исследования подтверждают, что большинство людей были инфицированы HHV-6 в какой-то момент своей жизни, первичное инфицирование HHV-6 происходит в течение первых 2 лет. В этой возрастной группе это обычно связано с недифференцированным фебрильным заболеванием, хотя у подгруппы детей будут проявляться классические проявления младенческой розеолы [1]. В нескольких отчетах о расследованиях зафиксировано снижение серопозитивности с возрастом [4]. Хотя первичная инфекция HHV-6 редко встречается у взрослых, реактивация может произойти в любом возрасте.Инфекция HHV-6 не имеет сексуальной склонности и может встречаться у людей всех рас.

HHV-6 — это повсеместный вирус, обнаруженный во всем мире. В большом проспективном исследовании североамериканских детей пиковый возраст инфицирования HHV-6 был между 6 и 9 месяцами. [1] Как и в США, в Великобритании и Японии от 97 до 100% первичных инфекций возникают в результате HHV-6B. Хотя эпидемиологические отчеты о HHV-6A ограничены, исследования показывают, что инфекция HHV-6A приобретается в более позднем возрасте и что первичное инфицирование этим конкретным вариантом часто протекает бессимптомно.[7] Однако несколько групп зарегистрировали HHV-6A у детей из Африки и США с симптомами. Более того, HHV-6A был идентифицирован как преобладающая форма вируса, выделяемого у ВИЧ-положительных младенцев в эндемичном регионе Африки к югу от Сахары [7]. Среди разных групп населения распространенность серотипа сильно различается. Существует документально подтвержденный показатель серологической распространенности 20% у беременных марокканских женщин и 100% у бессимптомных взрослых китайцев. Распространенность серотипа колебалась примерно от 39 до 80% среди этнически разнообразного взрослого населения из Танзании, Малайзии, Таиланда и Бразилии.[4]

Патофизиология

В целом, первичная инфекция HHV-6 является одной из наиболее распространенных причин острых фебрильных заболеваний у детей раннего возраста. Это также важная причина посещений отделения неотложной помощи, госпитализаций и фебрильных судорог [1]. HHV-6 принадлежит к подсемейству Betaherpesvirinae и роду Roseolovirus . Вирионная частица имеет характерную структуру вируса герпеса, с центральным ядром, содержащим вирусную ДНК, капсид и богатый белком слой тегумента, окруженный мембраной.

Основная клетка-мишень для HHV-6 — зрелая CD4 + Т-клетка. [1] Вирус продемонстрировал плейотропное действие на иммунную систему, включая модуляцию функции естественных клеток-киллеров. In vivo HHV-6 в первую очередь инфицирует и реплицируется в лимфоцитах CD4 после присоединения к клеточному рецептору CD46. Посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза HHV-6 проникает в клетки с последующей вирусной репликацией (Ablashi). После первичного инфицирования ДНК вируса живет в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC).[1]

Хотя точный механизм передачи HHV-6 все еще исследуется, несколько исследований выявили передачу вируса через слюну. Похоже, что передача через слюну от матери к ребенку является наиболее распространенным путем. В нескольких ранних отчетах описывался инфекционный HHV-6, присутствующий в слюне почти каждого испытуемого. [4] Кроме того, образцы слюны 90% обследованных лиц содержали ДНК HHV-6, в то время как в другом исследовании на основе ПЦР только 3% людей были положительными, хотя 63% образцов биопсии слюнных желез были положительными.[4] Геном HHV-6 также появился в спинномозговой жидкости детей во время первичных и латентных инфекций, а также в мозговом веществе нормальных взрослых при вскрытии, что позволяет предположить, что ЦНС и слюнные железы являются резервуаром латентного вируса и стойкой инфекции. . [1] [4]

История и физика

Хотя различные клинические признаки и заболевания, связанные с HHV-6, все еще исследуются, исследования уже хорошо подтверждают, что HHV-6 играет значительную роль в заболеваниях центральной нервной системы и у лиц с ослабленным иммунитетом, включая реципиентов трансплантата.[8] Инфекция HHV-6 обычно протекает доброкачественно и проходит самостоятельно. Симптомы — это, как правило, младенцы или взрослые с ослабленным иммунитетом, у которых наблюдается реактивация болезни.

HHV-6B является возбудителем экзантемы subitum (также известной как младенческая розеола), детской болезни, характеризующейся высокой температурой и легкой кожной сыпью, и составляет от 10 до 17% обращений в отделения неотложной помощи у детей с острой лихорадкой. до 36-месячного возраста. [9] Первичная инфекция HHV-6 составляет более 36% всех случаев острой лихорадки у детей в возрасте от 12 до 15 месяцев и почти исключительно вызвана HHV-6B, а не HHV-6A.[9] [8] [10]

Диагноз детской розеолы является клиническим. Это часто происходит из-за внезапного начала высокой температуры, достигающей 40 ° C (104 F) в течение трех-пяти дней. Во время начальной лихорадочной фазы у некоторых детей будет периорбитальный отек, конъюнктивит или воспаление барабанных перепонок, в то время как многие другие будут активными и здоровыми [9]. Другие симптомы у детей включают лимфаденопатию, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая дисфункцию печени и гепатит, а также выбухание родничков.[11] У взрослых часто встречаются гепатит и симптомы, характерные для энцефалита. [9] У реципиентов трансплантата симптомы часто включают лихорадку, болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ), симптомы отторжения трансплантата, интерстициальный пневмонит, миелит и сыпь. [12]

Результаты физикального осмотра обычно соответствуют ранее описанным симптомам. У детей при лихорадке часто возникает бледная пятнисто-папулезная сыпь розово-розового цвета размером примерно от 2 до 5 мм с окружающим ореолом.Сыпь обычно сохраняется в течение одного-двух дней и часто распространяется центробежно. Однако есть задокументированные случаи лихорадки без сыпи [13]. Воспаление барабанных перепонок и признаки инфекций верхних или нижних дыхательных путей часто встречаются у детей, в то время как у взрослых при физикальном обследовании могут отмечаться лихорадка, гепатоспленомегалия и лимфаденопатия [12].

Оценка

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) может быть диагностирован с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), серологии или вирусных культур, причем ПЦР является преобладающим методом.[12] Однако лабораторные исследования у иммунокомпетентных людей вряд ли удастся провести из-за самоограничивающего характера болезни. Слюна является основным резервуаром передачи вируса, поскольку она часто выделяется в слюнных железах. Хотя сообщений о передаче вируса при переливании крови и грудном вскармливании не поступало, документально подтверждено наличие HHV-6 после трансплантации органов [12]. Большинство исследователей твердо убеждены в том, что инфицирование HHV-6B происходит в раннем возрасте, а инфицирование HHV-6A развивается позже.Оба варианта вируса были одновременно обнаружены у взрослых, что позволяет предположить, что вирусы хронически заражают множество людей.

Лабораторные исследования HHV-6 могут показать лейкоцитоз, лейкопению и анемию. [13] У пациентов с трансплантацией почки и пациентов с дисфункцией печени следует проводить исследования почек и печени соответственно, чтобы исключить электролитные нарушения и гепатит.

Показания для радиологического воображения зависят от клинических проявлений, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом.Рентгенография грудной клетки может быть проведена, чтобы исключить другие этиологии у взрослых, включая пневмонию и пневмонит. У детей потребность в визуализации возникает реже. Компьютерная томография (КТ) головы с контрастом или без него может быть проведена для поиска других излечимых заболеваний. В случаях поражения центральной нервной системы может быть проведена люмбальная пункция. Инфекция ЦНС HHV-6 часто имеет легкий плеоцитоз с повышенным содержанием белка. ЦСЖ можно отправить на ПЦР-исследования HHV-6 для подтверждения диагноза.[14]

Лечение / ведение

В настоящее время не существует утвержденного соединения, предназначенного исключительно для лечения HHV-6, и нет вакцины. [8] Как правило, не рекомендуется проводить противовирусную профилактику инфекции HHV-6. Вместо этого рекомендуется проводить раннее противовирусное лечение, особенно в случаях энцефалита HHV-6. Рекомендуется терапия первой линии с внутривенным введением ганцикловира и фоскарнета с продолжительностью лечения от 3 до 4 недель [15]. У пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, лечение ганцикловиром имеет документально подтвержденные преимущества и является рекомендуемым противовирусным препаратом выбора.[15]

Инфекции HHV-6 у иммунокомпетентных детей проходят самостоятельно и не требуют лечения. Лечение младенцев с младенческой розеолой обычно является поддерживающим. [12] Жаропонижающие средства, такие как парацетамол или ибупрофен, рекомендуются для лечения сильной лихорадки и лиц с риском фебрильных судорог. Если происходит фебрильный припадок, в противоэпилептических средствах нет необходимости. Лица, у которых присутствует инфекция HHV-6, проявляющаяся поражением ЦНС, включая фебрильные судороги, должны быть госпитализированы.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика включает:

  • Инфекционный мононуклеоз

  • Цитомегаловирусная инфекция

  • Вирусный гепатит

  • 44 Herpes simplex

  • 44 Вирус простого герпеса

    44

    Вирусная пневмония

  • Медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS)

У детей с классической младенческой розеолой этиологический патоген является HHV-6.Однако некоторые другие заболевания могут вызывать жар и сыпь. Более серьезные и менее доброкачественные причины таких симптомов требуют исключения. У иммунокомпетентных взрослых инфекция HHV-6 проявляется аналогично мононуклеозу. Таким образом, следует исключить ВЭБ и ЦМВ. Пациенты с ослабленным иммунитетом, особенно те, кто получает трансплантацию органов, и больные СПИДом, как правило, имеют симптомы. Эта группа людей с заболеванием HHV-6 часто одновременно инфицирована ЦМВ, и противовирусное лечение следует начинать незамедлительно.HHV-6 коррелирует с несколькими другими заболеваниями, включая гепатит, простой герпес, менингит, краснуху, вирусную пневмонию и синдром DRESS. [16] Кроме того, имеется документация о HHV-6 в случаях рассеянного склероза, энцефалита и интерстициального пневмонита. [17] Стоит отметить, что только HHV-6A ассоциируется с тиреоидитом Хашимото. [12]

Прогноз

Обычно первичная инфекция HHV-6 проходит самостоятельно, и те, кто обладает иммунной системой, выживают без последствий.В сообщениях описывается более тяжелое заболевание у лиц с ослабленным иммунитетом. Имеются документы о пневмоните, гепатите и отторжении органов у пациентов, перенесших трансплантацию, со смертельным исходом у пациентов с энцефалитом и менингоэнцефалитом [18]. Аналогичным образом, в Японии в 2003–2004 годах обследование пациентов с энцефалитом, ассоциированным с экзантемой, имело необычно плохой прогноз [19] с зарегистрированными летальными исходами у двух детей с энцефалопатией, вторичной по отношению к инфекции HHV-6. У детей было обнаружено генетическое нарушение митохондрий.[20]

Осложнения

Обычно первичная инфекция HHV-6 протекает доброкачественно со спонтанным разрешением в течение 5–7 дней. Наиболее частым осложнением детской розеолы являются фебрильные судороги. Дополнительные осложнения часто возникают из-за нейротрофических эффектов HHV-6, что подчеркивается в случаях, когда центральная нервная система оказывается под угрозой, например, в случаях менингоэнцефалита и энцефалопатии. В этих случаях вирус захватывает мозг во время первичного инфицирования и может оставаться в спящем состоянии в тканях мозга.[21] Впоследствии появляются записи о случаях острого или подострого энцефалита, иногда связанного с диффузной или мультифокальной демиелинизацией. [4] HHV-6 нечасто вызывает оппортунистическую инфекцию у лиц с ослабленным иммунитетом. Активность HHV-6A и HHV-6B была обнаружена после трансплантации почек, печени и костного мозга (BMT). [4]

Сдерживание и обучение пациентов

У здорового ребенка с младенческой розеолой образование родителей имеет решающее значение для уменьшения беспокойства по поводу лихорадки и возможных фебрильных судорог.Важность поддерживающей терапии с жаропонижающими средствами и бесполезность антибиотиков требует объяснения. У лиц с ослабленным иммунитетом сложные симптомы и другие вторичные вирусные заболевания, которые могут сопровождать инфекцию HHV-6, являются пунктами консультирования с упором на раннее обращение за медицинской помощью при появлении симптомов.

Жемчуг и другие проблемы

Принято считать, что HHV-6B является причинным вариантом, ответственным за большинство первичных инфекций, в то время как HHV-6A приобретается после HHV-6B в результате бессимптомной инфекции.[22] 1. Отличие случаев первичной инфекции HHV-6 с типичной детской сыпью при розеоле от других болезней является ключом к устранению более серьезных диагнозов. Наиболее частым осложнением инфекции HHV-6 является младенческая розеола, а на HHV-6 приходится примерно от 10 до 20% фебрильных заболеваний у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. Лихорадочные судороги, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей встречаются реже и обычно проходят самостоятельно. Поддерживающая терапия с отдыхом и гидратацией является принятым подходом к лечению в этой подгруппе.Подобно другим вирусам герпеса, HHV-6 реплицируется в слюнных железах и скрыт в мононуклеарных клетках периферической крови. Диагностика HHV-6 с помощью лабораторных исследований у иммунокомпетентного хозяина обычно не требуется. Однако ПЦР, серологические исследования или вирусный посев часто необходимы для лиц с ослабленным иммунитетом, подозреваемых в наличии HHV-6.

Инфекция HHV-6 коррелирует с более тяжелыми заболеваниями, включая мононуклеоз, колит, миокардит и гепатит, в дополнение к документально подтвержденным осложнениям со стороны центральной нервной системы в виде энцефалита и менингоэнцефалита.Раннее распознавание и лечение неврологических осложнений являются неотъемлемой частью предотвращения неблагоприятных исходов. Дети и взрослые, больные раком, получившие аллогенные трансплантаты, а также люди с иммуносупрессивными расстройствами, подвержены риску реактивации HHV-6. В таких случаях у людей может появиться лихорадка, сыпь и уменьшение количества циркулирующих гранулоцитов и эритроидных клеток. [12] Хотя не существует одобренных методов лечения только инфекции HHV-6, противовирусное лечение ганцикловиром и / или фоскарнетом оказалось успешным в лечении ранее описанных неврологических осложнений.

Улучшение результатов медицинской бригады

HHV-6 обычно проявляется сыпью у детей, обращающихся как в отделение неотложной помощи, так и у педиатров. Хотя определение высыпаний может быть сложной задачей, выделение конкретных сопутствующих симптомов является обязательным условием для различения более токсичных и доброкачественных заболеваний. Большинство инфекций HHV-6 протекает бессимптомно, преходяще и не требует противовирусного лечения. [Уровень II] Педиатрическая консультация — это рекомендация для младенцев с младенческой розеолой, у которых наблюдаются фебрильные судороги.Известны осложнения HHV-6, и тем людям с более угрожающими признаками и симптомами, включая изменения психического статуса и недостаточность органов, будет полезен межпрофессиональный подход. В таких случаях необходима информация от врачей-неврологов и инфекционистов. При подозрении на сердечную недостаточность, ассоциированную с HHV-6, ранняя консультация кардиолога имеет решающее значение для лечения инфекционного миокардита у иммунокомпетентных взрослых пациентов. [23] [Уровень IV]

Скоординированный уход квалифицированных медсестер целесообразен для наблюдения за ухудшением состояния и изменениями жизненно важных функций.Точно так же не следует сбрасывать со счетов помощь лаборатории в ускорении предпочтительных методов обнаружения вирусов в крови или спинномозговой жидкости с помощью ПЦР или вирусных антигенов в тканях с помощью иммуногистохимии. (Уровень II) Наконец, фармацевт является неотъемлемой частью обеспечения антивирусной терапии ганцикловиром и фоскарнетом при энцефалите, ассоциированном с HHV-6. [24] [Уровень III] Совместно рекомендуется ориентированный на пациента межпрофессиональный командный подход среди клиницистов, включая врачей, лабораторию, специально обученных медсестер и аптек, которые открыто общаются как медицинская бригада, для улучшения результатов в сложных случаях и обеспечения наилучшего исходы для пациентов.[Уровень 5]

Непрерывное обучение / обзорные вопросы

Рисунок

Это гистологический слайд вируса герпеса человека-6 (HHV-6), ранее известного как HBLV, типа вируса герпеса, который был обнаружен в октябре 1986 г. Это микрофотография инфицированных клеток с тельцами включения как в ядре, так и в цитоплазме. (подробнее …)

Ссылки

1.
Caserta MT, Mock DJ, Dewhurst S. Human herpesvirus 6. Clin Infect Dis. 2001 15 сентября; 33 (6): 829-33.[PubMed: 11512088]
2.
Кладовая SN, Medveczky PG. Задержка, интеграция и реактивация вируса герпеса человека-6. Вирусы. 2017 г. 24 июля; 9 (7) [Бесплатная статья PMC: PMC5537686] [PubMed: 28737715]
3.
Элиассен Э., Лум Э., Притчетт Дж., Онгради Дж., Крюгер Дж., Кроуфорд-младший, Фан Т.Л., Аблаши Д., Hudnall SD. Человеческий герпесвирус 6 и злокачественные новообразования: обзор. Фасад Онкол. 2018; 8: 512. [Бесплатная статья PMC: PMC6277865] [PubMed: 30542640]
4.
Браун Д.К., Домингес Дж., Пеллетт ЧП.Вирус герпеса человека 6. Clin Microbiol Rev., июль 1997; 10 (3): 521-67. [Бесплатная статья PMC: PMC172933] [PubMed: 9227865]
5.
Ансари А., Ли С., Абзуг М.Дж., Вайнберг А. Герпесвирусы человека 6 и 7 и инфекция центральной нервной системы у детей. Emerg Infect Dis. 2004 августа; 10 (8): 1450-4. [Бесплатная статья PMC: PMC3320425] [PubMed: 15496247]
6.
Агут Х, Боннафус П., Готере-Дежан А. Обновленная информация об инфекциях герпесвирусами человека 6A, 6B и 7. Med Mal Infect. 2017 Март; 47 (2): 83-91.[PubMed: 27773488]
7.
Ablashi D, Agut H, Alvarez-Lafuente R, Clark DA, Dewhurst S, DiLuca D, Flamand L, Frenkel N, Gallo R, Gompels UA, Höllsberg P, Jacobson S., M, Lusso P, Malnati M, Medveczky P, Mori Y, Pellett PE, Pritchett JC, Yamanishi K, Yoshikawa T. Классификация HHV-6A и HHV-6B как отдельных вирусов. Arch Virol. 2014 Май; 159 (5): 863-70. [Бесплатная статья PMC: PMC4750402] [PubMed: 24193951]
8.
Де Болле Л., Наесенс Л., Де Клерк Э. Обновленная информация о биологии вируса герпеса 6 человека, клинических особенностях и терапии.Clin Microbiol Rev.2005, январь; 18 (1): 217-45. [Бесплатная статья PMC: PMC544175] [PubMed: 15653828]
9.
Tesini BL, Epstein LG, Caserta MT. Клинические последствия первичного инфицирования розеоловирусами. Curr Opin Virol. 2014 декабрь; 9: 91-6. [Бесплатная статья PMC: PMC4267952] [PubMed: 25462439]
10.
Hall CB, Long CE, Schnabel KC, Caserta MT, McIntyre KM, Costanzo MA, Knott A, Dewhurst S, Insel RA, Epstein LG. Инфекция герпеса человека-6 у детей. Проспективное исследование осложнений и реактивации.N Engl J Med. 18 августа 1994; 331 (7): 432-8. [PubMed: 8035839]
11.
Кристофоро Т., Ле Н.К., Рай-Бэкингем С., Хадсон В.Б., Кэрролл Л.Ф. Не очень мягкое пятно: патофизиология выпуклого родничка в ассоциации с розеолой. Педиатр Emerg Care. 2020 Октябрь; 36 (10): e576-e578. [PubMed: 29489601]
12.
Agut H, Bonnafous P, Gautheret-Dejean A. Лабораторные и клинические аспекты инфекций вируса герпеса человека 6. Clin Microbiol Rev.2015, апрель; 28 (2): 313-35. [Бесплатная статья PMC: PMC4402955] [PubMed: 25762531]
13.
Арнеж М., Авшич-Люпанц Т., Уршич Т., Петровец М. Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6, проявляется как острое лихорадочное заболевание, связанное с тромбоцитопенией и лейкопенией. Case Rep Pediatr. 2016; 2016: 2483183. [Бесплатная статья PMC: PMC5131235] [PubMed: 27980872]
14.
Явариан Дж., Гаввами Н., Мамиши С. Обнаружение вируса герпеса человека 6 в спинномозговой жидкости у детей с возможным энцефалитом. Jundishapur J Microbiol. 2014 сентябрь; 7 (9): e11821. [Бесплатная статья PMC: PMC4255374] [PubMed: 25485059]
15.
Причард Миннесота, Уитли Р.Дж. Разработка новых методов лечения вируса герпеса человека 6. Curr Opin Virol. 2014 декабрь; 9: 148-53. [Бесплатная статья PMC: PMC4267975] [PubMed: 25462447]
16.
Шиохара Т., Иидзима М., Икэдзава З., Хашимото К. Диагноз синдрома DRESS был достаточно установлен на основании типичных клинических признаков и вирусной реактивации . Br J Dermatol. 2007 Май; 156 (5): 1083-4. [PubMed: 17381452]

,

, 17.

,

, Marks GL, Nolan PE, Erlich KS, Ellis MN.Распространение через слизистую оболочку устойчивого к ацикловиру вируса простого герпеса у пациента со СПИДом. Rev Infect Dis. 1989 май-июнь; 11 (3): 474-6. [PubMed: 2546244]
18.
Беович Б., Пекарич-Меглик Н., Марин Дж., Бедерняк Дж., Музлович И., Джизман М. Фатальный мультифокальный менингоэнцефалит, связанный с вирусом герпеса человека 6, у взрослой пациентки. Scand J Infect Dis. 2001; 33 (12): 942-4. [PubMed: 11868775]
19.
Йошикава Т., Охаши М., Мияке Ф., Фудзита А., Усуи С., Сугата К., Суга С., Хашимото С., Асано Ю.Энцефалит, ассоциированный с Exanthem subitum: общенациональное исследование в Японии. Pediatr Neurol. 2009 ноябрь; 41 (5): 353-8. [PubMed: 19818937]
20.
Аль-Зубейди Д., Тангарадж М., Патак С., Кай С., Шлаггар Б.Л., Сторч Г.А., Грейндж Д.К., Уотсон М.Э. Смертельный энцефалит, связанный с вирусом герпеса 6 человека, у двух мальчиков с основными митохондриальными нарушениями POLG. Pediatr Neurol. 2014 сентябрь; 51 (3): 448-52. [PubMed: 25160553]
21.
Mason EE, Printen KJ. Метаболические аспекты восстановления тонкой кишки после тощей кишки.Surg Gynecol Obstet. 1976 Февраль; 142 (2): 177-83. [PubMed: 813311]
22.
de Andrade RP. Многоцентровая клиническая оценка новой монофазной комбинации: Minulet (гестоден и этинилэстрадиол). Int J Fertil. 1989 Сентябрь; 34 Дополнение: 22-30. [PubMed: 2576253]
23.
Ashrafpoor G, Andréoletti L, Bruneval P, Macron L, Azarine A, Lepillier A, Danchin N, Mousseaux E, Redheuil A. Миокардит, вызванный вирусом герпеса 6 человека, у иммунокомпетентного взрослого человека. кардиомагнитный резонанс в мультидисциплинарном подходе.Тираж. 2013 декабря 03; 128 (23): e445-7. [PubMed: 24297820]
24.
Ле Дж, Гант С., Сообщество специалистов по инфекционным заболеваниям AST. Человеческий герпесвирус 6, 7 и 8 при трансплантации твердых органов. Am J Transplant. 2013 Март; 13 Дополнение 4: 128-37. [PubMed: 23465006]

Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6 (HHV-6): основы практики, общие сведения, патофизиология

Автор

Джон Л. Кили, доктор медицины Сотрудник, Департамент медицины, Служба инфекционных заболеваний, Армейский медицинский центр Брук / Военно-медицинский центр Сан-Антонио, Консорциум санитарного просвещения военнослужащих силовых структур Сан-Антонио; Доцент кафедры клинической медицины Университета медицинских наук

Джон Л. Кили, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американского общества инфекционистов

Раскрытие информации: не подлежит разглашению.

Соавтор (ы)

Дана М. Блит, доктор медицины Адъюнкт-профессор кафедры медицины Университета медицинских наук военного персонала; Адъюнкт-профессор кафедры медицины Центра медицинских наук Техасского университета Медицинской школы Сан-Антонио; Штатный врач, Департамент медицины, Служба инфекционных заболеваний, Медицинский центр армии Брук, Военно-медицинский центр Сан-Антонио, Консорциум санитарного просвещения военнослужащих силовых структур Сан-Антонио (SAUSHEC)

Дана М. Блит, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей, Общество инфекционных болезней Америки

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Главный редактор

Пранатхарти Харан Чандрасекар, MBBS, доктор медицины Профессор, заведующий отделением инфекционных болезней, факультет внутренней медицины, Медицинский факультет Государственного университета Уэйна

Пранатхарти Харан Чандрасекар, магистр медицины и медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей , Американское общество микробиологии, Международное принимающее общество с ослабленным иммунитетом, Общество инфекционных болезней Америки

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Дополнительные участники

Мишель Р. Сальваджо, доктор медицины, FACP Доцент кафедры внутренней медицины, отделение инфекционных болезней, Медицинский колледж Университета Оклахомы; Медицинский директор Института инфекционных болезней, директор отдела клинических испытаний, директор программ Райана Уайта, департамент медицины, Центр медицинских наук Университета Оклахомы; Лечащий врач, Консультационная служба по инфекционным заболеваниям, Институт инфекционных заболеваний, Медицинский центр OU

Мишель Р. Сальваджо, доктор медицины, FACP является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американского общества инфекционистов

Раскрытие информации: Получено гонорар от Merck за выступления и обучение.

Благодарности

Ручир Агравал, MD Заведующий отделением аллергии и иммунологии, Клиника Авроры Шебойган

Ручир Агравал, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии аллергии, астмы и иммунологии, Американской академии педиатрии, Американского колледжа аллергии, астмы и иммунологии и Американской медицинской ассоциации

.

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Дэвид Ф. Батлер, доктор медицины Профессор дерматологии, Медицинский колледж Техасского университета A&M; Заведующий отделением дерматологии, директор учебной резидентуры по дерматологии, Клиника Скотта и Уайта, Клиника Нортсайд

Дэвид Ф. Батлер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия дерматологии, Американская медицинская ассоциация, Американское общество дерматологической хирургии, Американское общество хирургии MOHS, Ассоциация военных дерматологов и Phi Beta Kappa

.

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Франклин Флауэрс, доктор медицины Заведующий отделением дерматологии, профессор отделения медицины и отоларингологии, аффилированный доцент кафедры педиатрии и патологии Медицинского колледжа Университета Флориды

Франклин Флауэрс, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж микрографической хирургии и кожной онкологии Мооса

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Рональд Гринфилд, доктор медицины Профессор кафедры внутренней медицины Медицинского колледжа Университета Оклахомы

Рональд А. Гринфилд, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей, Американской федерации медицинских исследований, Американского общества микробиологии, Центрального общества клинических исследований, Американского общества инфекционных болезней, Американского общества медицинской микологии, Фи Бета Каппа, Южное общество клинических исследований и Юго-западная ассоциация клинической микробиологии

Раскрытие информации: Pfizer Honoraria Выступление и обучение; Gilead Honoraria Выступление и обучение; Орто Макнил Гонорария Выступление и преподавание; Abbott Honoraria Выступление и преподавание; Астеллас Хонорария Выступление и обучение; Кубистская Гонорария Выступление и преподавание; Лесная фармацевтика Выступление и обучение

Крис Джагар, MD Старший врач, отделение психиатрии, Региональный медицинский центр Тринитас

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Уильям Д. Джеймс, доктор медицины Пол Р. Гросс, профессор дерматологии, заместитель председателя, директор программы резидентуры, кафедра дерматологии, Медицинский факультет Пенсильванского университета

Уильям Д. Джеймс, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии и Общества исследовательской дерматологии

Раскрытие информации: Elsevier Royalty Other

Sue J Jue, MD Доцент кафедры педиатрии, отделение инфекционных болезней, Университет Восточной Каролины

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Ева Козиоринска, доктор медицины Доцент кафедры неврологии, Центр комплексной эпилепсии, Медицинский центр Нижнего штата Нью-Йорка

Ева Козиорынска, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Sigma Xi

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Леонард Р. Крылов, доктор медицины Заведующий отделением детских инфекционных болезней и международного усыновления, заместитель заведующего кафедрой педиатрии, профессор педиатрии, Университетская больница Уинтропа

Леонард Р. Крылов, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского педиатрического общества, Американского общества инфекционных болезней, Общества педиатрических инфекционных болезней и Общества педиатрических исследований

Раскрытие информации: Medimmune Grant / исследовательские фонды Клинические испытания; Medimmune Honoraria Выступление и обучение; Плата за консультацию Medimmune Консультации

Ларри Лютвик, доктор медицины Профессор медицины, Медицинская школа Нижнего штата Нью-Йоркского государственного университета; Директор по инфекционным болезням, Служба по делам ветеранов, система здравоохранения Нью-Йоркской гавани, Бруклинский кампус

Ларри Лютвик, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей и Общества инфекционистов Америки

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Thomas J Marrie, MD Декан медицинского факультета, Медицинский факультет Университета Далхаузи, Канада

Томас Дж. Марри, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американского колледжа врачей, Американского общества микробиологии, Канадского общества инфекционистов и Королевского колледжа врачей и хирургов Канады

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Джеффри Мефферт, доктор медицины Ассистент клинического профессора дерматологии, Школа медицины Техасского университета в Сан-Антонио

Джеффри Мефферт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии дерматологии, Американской медицинской ассоциации, Ассоциации военных дерматологов и Техасского дерматологического общества

.

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Peter S Miele, MD Медицинский специалист, Отдел противовирусных продуктов, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

Питер С. Миле, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей — Американского общества внутренней медицины и Общества инфекционных болезней Америки

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Роберт А. Шварц, доктор медицины, магистр здравоохранения Профессор и руководитель дерматологии, профессор патологии, педиатрии, медицины, профилактической медицины и общественного здравоохранения, Университет медицины и стоматологии Медицинской школы Нью-Джерси-Нью-Джерси

Роберт А. Шварц, доктор медицины, магистр здравоохранения, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия дерматологии, Американский колледж врачей и Sigma Xi

.

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Марго А. Смит, доктор медицины Заместитель директора программы, Департамент медицины, Больничный центр Вашингтона; Доцент кафедры внутренней медицины отделения инфекционных болезней Университета Джорджа Вашингтона

Марго А. Смит, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американское общество микробиологов

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Russell W. Steele, MD Руководитель отделения детских инфекционных болезней Детского оздоровительного центра Ochsner; Клинический профессор кафедры педиатрии медицинского факультета Тулейнского университета

Рассел Стил, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американской ассоциации иммунологов, Американского педиатрического общества, Американского общества микробиологов, Американского общества инфекционных заболеваний, Медицинского общества штата Луизиана, Общества педиатрических инфекционных болезней, Общество педиатрических исследований и Южная медицинская ассоциация

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Medscape Salary Employment

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Инфицирование розеолой и герпесом 6 и 7

ОБЗОР: Что нужно знать каждому практикующему врачу

Roseola, или exanthem subitum, вызывается ДНК-вирусом герпесвируса человека 6 типа (HHV-6).HHV-6 обычно вызывает лихорадочное заболевание у маленьких детей в возрасте от 5 до 18 месяцев. Лихорадка часто достигает 39-40 градусов по Цельсию. Характерной чертой розеолы является появление экзантемы, когда температура спадает примерно на 4-5 день болезни. Эритематозная сыпь может быть макулярной, папулезной или макулопапулезной; отсюда и название розеола. Сыпь часто появляется сначала на лице, а затем распространяется на туловище. Когда экзантема тускнеет, шелушения нет. Менее распространенные признаки розеолы включают диарею и фебрильные судороги.Штаммы HHV-6 делятся на виды A и B. Большинство клинических случаев розеолы вызываются разновидностью B.

Инфекция HHV-7 менее вирулентна, чем инфекция HHV-6. Хотя HHV-7 редко вызывает симптоматическое заболевание, иногда инфекция может напоминать розеолу.

Вы уверены, что у вашего пациента розеола? Каковы типичные признаки этого заболевания?

Последовательное появление высокой температуры с последующим появлением пятнисто-папулезной сыпи при ее уменьшении — характерные черты розеолы у здоровых детей.Поскольку большинство детей заражаются вирусами HHV-6 и HHV-7 к 18 месяцам, первичная инфекция у детей с ослабленным иммунитетом встречается редко. Однако реактивация этих двух вирусов обычно происходит после иммуносупрессии после трансплантации костного мозга и твердых органов у детей. В большинстве случаев реактивация характеризуется главным образом лихорадочным заболеванием с обнаруживаемой виремией. В небольшом количестве случаев, особенно после трансплантации печени, реактивация HHV-6 может быть связана с гепатитом в трансплантированной печени.Инфекция HHV-6 также была связана с отторжением трансплантата после трансплантации печени.

Ключевые симптомы розеолы:

1. Высокая температура

2. Макулопапулезная сыпь

Какое другое заболевание / состояние имеет некоторые из этих симптомов?

Любая вирусная инфекция, вызывающая сыпь, может привести к путанице с розеолой. Эти вирусы включают множество энтеровирусов, а также парвовирусы. Однако при этих вирусных заболеваниях жар и сыпь обычно возникают одновременно.Розеолу можно спутать либо с корью, либо с краснухой в странах, где не проводится вакцинация детей от двух последних болезней.

Что послужило причиной развития этой болезни в это время?

Розеола вызывается HHV-6. Большинство детей с розеолой находятся в возрасте от 5 до 18 месяцев. Способ передачи до сих пор полностью не изучен. Наиболее вероятный метод — передача через слюну после бессимптомной реактивации у одного из родителей или брата или сестры. В таких странах, как Япония, где семьи из нескольких поколений чаще живут в одном доме, бабушки и дедушки могут быть источником инфекции для их внуков.В зоне умеренного климата заражение чаще всего встречается в весенние месяцы года. Существует еще один путь передачи, а именно внутриутробное распространение от серопозитивной матери. Врожденные инфекции, которые встречаются примерно в 1% беременностей, у новорожденных протекают бессимптомно.

Какие лабораторные исследования следует запросить для подтверждения диагноза? Как следует интерпретировать результаты?

Инфекция

HHV-6 обычно диагностируется одним из двух методов.Первый — это амплификация вирусной ДНК из клеток периферической крови с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Второй — серологическое исследование на предмет специфических антител IgM к HHV-6 или 4-кратного увеличения специфических антител IgG в двух образцах сыворотки, взятых с интервалом не менее 4 недель.

Могут ли быть полезны визуализирующие исследования? Если да, то какие?

Для типичного случая розеолы визуализация не показана. Однако у небольшого процента младенцев с HHV-6 будут развиваться судороги. Некоторые приступы представляют собой фебрильные судороги, тогда как другие отражают истинный менингоэнцефалит HHV-6.Следовательно, у младенцев с осложнениями со стороны центральной нервной системы может быть показана магнитно-резонансная томография (МРТ) для оценки степени вирусной инфекции в головном мозге.

Если вы можете подтвердить, что у пациента розеола, какое лечение следует начать?

Розеола — это вирусная инфекция, которая почти всегда ограничивается иммунным ответом у здорового младенца. Для младенцев с тяжелым менингоэнцефалитом при наличии документально подтвержденной острой инфекции HHV-6 следует рассмотреть возможность лечения ганцикловиром внутривенно.Обычная доза ганцикловира составляет 10 мг / кг / день, но некоторые эксперты лечили энцефалит HHV-6 с более высокой дозировкой 18 мг / кг / день. Продолжительность лечения составляла 7-10 дней. Поскольку этот противовирусный препарат не одобрен для применения у детей по этому показанию, перед принятием окончательного решения следует проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям. Следует отметить, что ацикловир не эффективен против инфекции HHV-6.

Какие побочные эффекты связаны с каждым вариантом лечения?

Лечение ганцикловиром может привести к серьезным побочным эффектам.Ганцикловир может вызывать угнетение костного мозга и повреждение почек. Следовательно, использование этого противовирусного препарата должно быть ограничено наиболее серьезными инфекциями HHV-6, особенно теми, которые затрагивают центральную нервную систему у здоровых детей. В течение всего курса лечения следует контролировать количество лейкоцитов и уровень креатинина в сыворотке.

Каковы возможные результаты розеолы?

Подавляющее большинство младенцев с розеолой выздоравливают без последствий.Даже те, у кого развиваются фебрильные судороги, обычно полностью выздоравливают. В Соединенных Штатах необратимые последствия возникают только у небольшого числа младенцев с менингоэнцефалитом, вызванным инфекцией HHV-6; многие из этих осложнений возникают у детей с ослабленным иммунитетом. Следует отметить, что тяжелый и даже смертельный энцефалит HHV-6 у здоровых маленьких детей, по-видимому, является более распространенным заболеванием в Японии.

Что вызывает это заболевание и как часто оно встречается?

Розеола (exanthem subitum) вызывается инфекцией HHV-6, ДНК-вирусом, родственным цитомегаловирусу человека.HHV-7 тесно связан с HHV-6 на генетическом уровне.

Как эти патогены / гены / воздействия вызывают болезнь?

Механизм распространения еще предстоит определить. Известно, что инфекция распространяется главным образом на младенцев во второй половине их первого года жизни, вероятно, в результате бессимптомного избавления от близких домашних контактов. Симптоматические инфекции действительно возникают у детей в возрасте от двух до четырех лет. Соотношение мужчин и женщин почти одинаковое.

Другие клинические проявления, которые могут помочь в диагностике и лечении

У большинства младенцев, инфицированных HHV-6, развивается слишком мало симптомов, чтобы их можно было диагностировать.По оценкам некоторых исследований, только около 20% младенцев с острой инфекцией HHV-6 имеют клинически очевидную розеолу. Следовательно, большинство маленьких детей будут серопозитивными к тому времени, когда они достигнут четырехлетнего возраста.

Какие осложнения вы можете ожидать от болезни или лечения болезни?

Основным осложнением, которое возникает у здоровых детей, заболевших розеолой, является приступ фебрильных припадков. Инфекция HHV-6 связана с одной третью всех случаев длительных фебрильных судорог в детском возрасте.Однако прогноз отличный, поскольку приступ припадков не предвещает основного припадочного расстройства в будущем. У детей с ослабленным иммунитетом реактивация иногда приводит к таким осложнениям, как гепатит и энцефалит, которые могут быть тяжелыми.

Доступны ли дополнительные лабораторные исследования; даже те, которые не широко доступны?

У небольшого числа детей, инфицированных HHV-6, вирусный геном интегрирован в хромосому человека. Интеграция особенно распространена после внутриутробной инфекции HHV-6.Диагностика интегрированной ДНК HHV-6 требует флуоресцентной технологии гибридизации in situ со специфическими зондами HHV-6.

Как можно предотвратить розеолу?

Не существует доступных средств предотвращения инфицирования HHV-6 или HHV-7; следовательно, розеолу нельзя предотвратить. Доступной вакцины нет.

Какие доказательства?

Холл, CB, Long, CE, Schnabel, KC. «Инфекция герпеса человека-6 у детей. Проспективное изучение осложнений и реактивации ». N Engl J Med. об. 331. 1994. С. 432-8.

Hall, CB, Caserta, MT, Schnabel, KC. «Врожденные инфекции, вызванные вирусом герпеса человека 6 (HHV6) и вирусом герпеса человека 7 (HHV7)». J Pediatr. об. 145. 2004. С. 472-7.

Йошикава, Т., Охаши, М., Мияке, Ф. «Энцефалит, ассоциированный с экзантемами: общенациональное исследование в Японии». Pediatr Neurol. об. 41. 2009. С. 353-8.

Эпштейн, Л.Г., Шиннар, С., Хесдорфер, округ Колумбия. «Человеческий герпесвирус 6 и 7 при эпилептическом фебрильном статусе: исследование FEBSTAT». Эпилепсия. об. 53. 2012. С. 1481-8.

Продолжающиеся споры относительно этиологии, диагностики и лечения

Как отмечалось выше, реактивация HHV-6 обычно происходит у детей после трансплантации костного мозга или органов. Однако у большинства этих пациентов также обнаруживается реактивация других герпесвирусов, таких как цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра. В ситуациях, когда пневмония или энцефалит развиваются после трансплантации, HHV-6, скорее всего, будет считаться сопутствующим патогеном, а не основным патогеном.Однако, если после обширной диагностической оценки обнаруживается только реактивация HHV-6, можно рассмотреть возможность лечения ганцикловиром.

Copyright © 2017, 2013 ООО «Поддержка принятия решений в медицине». Все права защищены.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6): передача и симптомы

Если у вас есть какие-либо медицинские вопросы или опасения, обратитесь к своему врачу.Статьи в Health Guide основаны на рецензируемых исследованиях и информации, полученной от медицинских обществ и правительственных агентств. Однако они не заменяют профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение.

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) — это вирус, который принадлежит к семейству вирусов герпеса. Он имеет два подтипа — HHV-6A и HHV-6B. HHV-6B — это подтип, которым заражается большинство детей. В Соединенных Штатах, по оценкам, 90% детей заражаются HHV-6 к 2 годам.HHV-6A — это в основном загадка: неясно, какое именно влияние он оказывает на здоровье человека, если таковой имеется. Как и другие герпесвирусы человека, HHV-6 может уйти в латентный период после первичной инфекции и повторно активироваться в более позднем возрасте. Другие члены семейства вирусов герпеса включают вирус Эпштейна-Барра (EBV), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), HHV-7 и вирусы простого герпеса (HSV-1 и HSV-2).

  • HHV-6 — это вирус из семейства герпесвирусов, вызывающий у маленьких детей легкие заболевания с лихорадкой и сыпью.
  • HHV-6 распространяется через слюну и очень часто.
  • Симптомы инфекции HHV-6 обычно проходят сами по себе.

Когда ребенок инфицирован HHV-6, у него обычно бывает легкое заболевание с повышением температуры тела. Общие симптомы, вызываемые HHV-6, включают лихорадку у 60% детей, суетливость (70%), насморк (66%), сыпь (31%) и диарею (26%) (Zerr, 2005). Высокая температура у этих детей может вызвать фебрильные судороги, но обычно они не опасны.

Классический набор симптомов, которые может вызывать HHV-6, называется младенческой розеолой. Младенческая розеола также известна как шестая болезнь, внешняя экзантема или просто розеола. Это происходит примерно в 20–30% случаев инфицирования HHV-6, обычно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет (Zerr, 2005). При розеоле у ​​маленьких детей в течение 3-5 дней наблюдается высокая температура, за которой следует обширная сыпь, которая сначала появляется на теле.

В редких случаях инфекции HHV-6 могут вызывать серьезное воспаление слизистой оболочки головного мозга (менингит) и самого мозга (энцефалит).Менингит и энцефалит могут быть опасными для жизни и требуют госпитализации и лечения. Эти серьезные инфекции чаще встречаются у детей с плохой иммунной системой, у детей с онкологическими заболеваниями и у реципиентов трансплантата.

Объявление

Лечение генитального герпеса по рецепту

Поговорите с врачом о том, как лечить и подавлять вспышки болезни до появления первых симптомов.

Узнать больше

HHV-6 обычно передается от человека к человеку через слюну (Miyazaki, 2017).Поскольку вакцины против HHV-6 не существует, предотвратить инфицирование HHV-6 сложно. Лучший способ избежать заражения HHV-6 — соблюдать правила гигиены, включая частое мытье рук.

У реципиентов трансплантата HHV-6 может реактивироваться и вызывать симптомы. Исследования показали, что HHV-6 связан с подавлением костного мозга после трансплантации (Zerr, 2005). Это означает, что HHV-6 может вызывать анемию и низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов, что может привести к усталости, снижению иммунитета и кровотечению.

Инфекции HHV-6 у здоровых детей с нормальной иммунной системой обычно протекают в легкой форме и не требуют лабораторных анализов. Медицинские работники обычно могут диагностировать инфекцию HHV-6 на основе симптомов и физического осмотра. Однако у детей с плохой иммунной системой или в тяжелых, опасных для жизни случаях подозрения на HHV-6 может потребоваться лабораторное тестирование на вирус. Наиболее часто используемый тест — это тест полимеразной цепной реакции (ПЦР), в котором образцы проверяются на вирусную ДНК.Этот тест может обнаружить HHV-6 в крови, спинномозговой жидкости (CSF), головном мозге или легких.

У здоровых, иммунокомпетентных детей и взрослых симптомы вирусной инфекции HHV-6 обычно проходят сами по себе. Как правило, может помочь обильное питье, ацетаминофен (торговая марка Tylenol), ибупрофен (торговая марка Advil) и соблюдение адекватного питания. Никогда не давайте ребенку аспирин, так как он может вызвать опасное для жизни состояние, называемое синдромом Рея, при котором наблюдается отек мозга и печени.Если есть редкая серьезная инфекция, например энцефалит (мозг) или миокардит (сердце), могут помочь внутривенные противовирусные препараты. Ваш лечащий врач может выбрать ганцикловир или фоскарнет для лечения HHV-6.

Исследования HHV-6 все еще продолжаются. В частности, рассеянный склероз был связан с HHV-6. Рассеянный склероз (РС) — это аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему — головной и спинной мозг. При РС ваша иммунная система атакует защитную оболочку нервов.Клинические проявления рассеянного склероза очень разнообразны — он может вызывать множество различных симптомов, включая усталость, потерю координации, потерю зрения и боль. Тяжесть РС варьируется от человека к человеку, но у некоторых людей РС бывает хроническим, прогрессирующим и изнурительным. Ключевой особенностью рассеянного склероза является образование бляшек (также известных как повреждения или шрамы), вызванное повторяющимися атаками иммунной системы человека на клетки его собственной нервной системы. В этих бляшках исследователи вирусологии и инфекционных заболеваний обнаружили ДНК HHV-6.В периферической крови пациентов с РС эти исследователи также обнаружили повышенные уровни антител против HHV-6, что может указывать на то, что иммунная система реагирует против вируса как часть процесса заболевания РС (Leibovitch, 2014). В других исследованиях были обнаружены HHV-6 и HHV-8 в тканях мозга при рассеянном склерозе (Merelli, 1997). Хотя необходимо провести гораздо больше исследований, не исключено, что в будущем могут быть разработаны противовирусные препараты для лечения рассеянного склероза.

Другое исследование связывает реактивацию HHV-6 с синдромом хронической усталости (CFS), хотя это может отражать разницу в иммунной системе пациентов с CFS, чем HHV-6, являющийся виновником (Ablashi, 2000).Также сообщалось о редких случаях HHV-6, вызывающего пневмонит (инфекции легких) и инфекции печени (Olson, 2019).

  1. Аблаши, Д. В., Истман, Х. Б., Оуэн, К. Б., Роман, М., Фридман, Дж., Забриски, Дж. Б.,… Уитмен, Дж. Э. (2000). Частая реактивация HHV-6 у пациентов с рассеянным склерозом (MS) и синдромом хронической усталости (CFS). Журнал клинической вирусологии, 16 (3), 179–191. DOI: 10.1016 / s1386-6532 (99) 00079-7, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10738137
  2. Лейбович, Э.К., и Якобсон, С. (2014). Доказательства связи HHV-6 с рассеянным склерозом: обновленная информация. Текущее мнение в вирусологии, 9, 127–133. DOI: 10.1016 / j.coviro.2014.09.016, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25462444
  3. Merelli, E., Bedin, R., Sola, P., Barozzi, P., Mancardi, G.L., Ficarra, G., & Franchini, G. (1997). Последовательности ДНК вируса герпеса человека 6 и вируса герпеса человека 8 в головном мозге пациентов с рассеянным склерозом, здоровых взрослых и детей. Журнал неврологии, 244 (7), 450–454.DOI: 10.1007 / s004150050121, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9266465
  4. Миядзаки Ю., Намба, Х., Торигоэ, С., Ватанабе, М., Ямасита, Н., Огава, Х.,… Ямада, М. (2017). Мониторинг ДНК герпесвирусов-6 и -7 человека в образцах слюны во время острой фазы и фазы выздоровления exanthem subitum. Журнал медицинской вирусологии, 89 (4), 696–702. DOI: 10.1002 / jmv.24690, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27648817
  5. Олсон, К. А., Домингес, С. Р., Миллер, С., Чиу, К. Ю., & Мессакар, К. (2019). Гастроэнтерит, гепатит, энцефалопатия и обнаружение вируса герпеса человека 6 у иммунокомпетентного ребенка: преимущества и риски синдромного мультиплексного молекулярного панельного тестирования. Журнал педиатрии, 212, 228–231. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2019.04.058, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31208781
  6. Зерр, Д. М., Мейер, А. С., Селке, С. С., Френкель, Л. М., Хуанг, М.-Л., Вальд, А.,… Кори, Л. (2005). Популяционное исследование первичной инфекции вируса герпеса человека 6.Медицинский журнал Новой Англии, 352 (8), 768–776. DOI: 10.1056 / nejmoa042207, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15728809
  7. Зерр Д. М., Кори, Л., Ким, Х. У., Хуанг, М. Л., Нгуи, Л., и Бок, М. (2005). Клинические результаты реактивации вируса герпеса человека 6 после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клинические инфекционные болезни, 40 (7), 932–940. DOI: 10.1086 / 428060, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15824982

Подробнее

Лабораторные и клинические аспекты инфекций, вызванных вирусом герпеса человека 6

РЕЗЮМЕ

Вирус герпеса человека 6 (HHV-6) — широко распространенный бета-герпесвирус, который генетически связан с цитомегаловирусом человека (HCMV) и теперь включает два разных вида: HHV-6A и HHV- 6Б.HHV-6 демонстрирует широкий клеточный тропизм in vivo и, подобно другим герпесвирусам, вызывает у людей латентную инфекцию на протяжении всей жизни. Заметным отличием от других герпесвирусов человека является то, что геномная ДНК HHV-6 ковалентно интегрирована в субтеломерный регион клеточных хромосом (ciHHV-6) примерно у 1% общей популяции. Хотя это случается нечасто, это может быть мешающим фактором для диагностики активной вирусной инфекции. Диагностика инфекции HHV-6 проводится как серологическими, так и прямыми методами.Наиболее известным методом является количественное определение вирусной ДНК в крови, других жидкостях организма и органах с помощью ПЦР в реальном времени. Многие активные инфекции HHV-6, соответствующие первичным инфекциям, реактивациям или экзогенным повторным инфекциям, протекают бессимптомно. Однако вирус может быть причиной серьезных заболеваний, особенно у людей с ослабленным иммунитетом. Наглядным примером патогенности HHV-6 является exanthema subitum, доброкачественное младенческое заболевание, связанное с первичной инфекцией, тогда как дальнейшая реактивация вируса может вызвать тяжелые случаи энцефалита, особенно у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток.Вообще говоря, формальная демонстрация причинной роли HHV-6 во многих острых и хронических заболеваниях человека затруднительна из-за повсеместной природы вируса, хронического характера инфекции, существования двух различных видов и ограничений современных исследовательских инструментов. Противовирусные соединения ганцикловир, фоскарнет и цидофовир эффективны против активных инфекций HHV-6, но показания к лечению, а также условия введения лекарств на сегодняшний день официально не утверждены.Есть еще множество нерешенных вопросов о HHV-6, которые должны стимулировать будущие исследования в области патофизиологии, диагностики и лечения этого замечательного человеческого вируса.

ВВЕДЕНИЕ

В 1986 году об открытии нового вируса герпеса человека было сообщено в журнале Science (1). Важность открытия была усилена тем фактом, что этот вирус, получивший окончательное обозначение вируса герпеса человека 6 (HHV-6), был первоначально изолирован от пациентов с лимфопролиферативными расстройствами и СПИДом, что подняло ключевой вопрос о его патогенности.С тех пор знания об этом вирусе и связанных с ним заболеваниях значительно улучшились, о чем подробно сообщается в ранее опубликованных обзорах и книгах, которые остаются актуальными ссылками (2

10). Однако многие вопросы по этим областям все еще не решены и представляют собой настоящие проблемы для настоящих и будущих исследований. Как современные инструменты медицинской вирусологии и клинических исследований могут помочь исследователям в изучении патофизиологии инфекции HHV-6 и рассмотрении средств борьбы с ней, составляет центральную тему настоящего обзора.

(Некоторые из данных и концепций, рассмотренных в настоящем тексте, ранее частично обсуждались в упомянутой здесь статье [11], а также в устных сообщениях на 7-й и 8-й международных конференциях по HHV-6 и HHV-7, которые приняли

СВОЙСТВА ВИРУСА

Открытие и классификация Впервые вирус HHV-6 был выделен из мононуклеарных клеток периферической крови пациентов с лимфопролиферативными расстройствами в попытке охарактеризовать новый лимфотропные вирусы человека (1).Цитопатический эффект короткоживущих крупных рефрактильных клеток наблюдался в первичных культурах клеток, и было показано, что он передается новым культурам стимулированных фитогемагглютинином (ФГА) лейкоцитов человека. Электронная микроскопия подтвердила образование вируса и выявила морфологию вирусных частиц, аналогичную герпесвирусам. Это включало капсид икосаэдрической симметрии, окруженный тегументом внутри обернутой частицы диаметром около 200 нм (12). Геномная ДНК не подвергалась перекрестной гибридизации с геномами пяти других известных вирусов герпеса человека, что недвусмысленно демонстрирует, что недавно выделенный вирус отличался от них (13).Первоначально HHV-6 был охарактеризован как В-лимфотропный вирус человека, но вскоре выяснилось, что это, по сути, Т-лимфотропный вирус, и он получил свое определенное название (14). Наконец, на основании как биологических свойств, так и генетического анализа, HHV-6 был официально классифицирован как член отряда Herpesvirales , семейства Herpesviridae , Betaherpesvirinae подсемейства (типовым видом которого является цитомегаловирус человека [HMCV]). и род Roseolovirus вместе с вирусом герпеса человека 7 (HHV-7), близкородственным вирусом герпеса, обнаруженным в 1990 г. (15).После описания исходного штамма HHV-6, названного GS, другие прототипные штаммы HHV-6, обозначенные U1102, SIE, LHV, Z29 и HST, были получены в других лабораториях от ВИЧ-инфицированных пациентов, в основном африканского происхождения. но также и от японских пациентов с субитумной экзантемой (16

20). Эти изоляты и полученные впоследствии изоляты HHV-6 были разделены на две четко определенные, неперекрывающиеся группы, различающиеся конкретными генетическими изменениями и фенотипическими свойствами. Эти две группы были обозначены как варианты A и B (HHV-6A и HHV-6B) уникальных видов HHV-6 (21).Двадцать лет спустя различия между двумя вариантами были сочтены достаточно важными, чтобы рекомендовать классификацию HHV-6A и HHV-6B как двух разных видов (22). Термин HHV-6 остается в употреблении и в совокупности относится к двум видам.

Геном и генетическая изменчивость Геном HHV-6 представляет собой линейную двухцепочечную ДНК, состоящую из уникальной (U) области длиной от 143 до 145 т.п.н., фланкированной идентичными концевыми прямыми повторами (DR L и DR R ). и имея общую приблизительную длину от 162 до 170 кб (рис.1). Область U также содержит массивы внутренних повторов, обозначенных R1, R2 и R3. DR L и DR R каждый содержат короткие уникальные последовательности, консервативные мотивы расщепления-упаковки pac-1 и pac-2 и два участка последовательностей, относящихся к последовательностям повторов теломер (TRS) хромосом позвоночных (5). Один рядом с левым концом каждого DR содержит повторения гексануклеотида GGGTTA, перемежаемые родственными, но разными последовательностями, составляющими гетерогенную теломероподобную область het (GGGTTA) n .Правый конец каждого DR содержит точные повторы GGGTTA. Эти повторяющиеся последовательности, вероятно, играют важную роль в процессе хромосомной интеграции генома HHV-6 (ciHHV-6) (см. Ниже). Сообщалось, что эта интеграция происходит через соединение между хромосомами хозяина и совершенными теломерными повторами на правом конце DR R (23

25). Общее количество кодирующих белок открытых рамок считывания (ORF) составляет от 110 до 120 в соответствии с различными опубликованными нуклеотидными последовательностями (26

28).Большинство из них расположены в U-области на обеих геномных цепях. Эта уникальная область имеет сильное сходство с ДНК HHV-7 и уникальной длинной областью генома HCMV. Основные гены, кодирующие белки вириона и ферменты, участвующие в цикле репликации вируса, перегруппировываются в семь кластеров, причем каждый блок состоит из двух-восьми ORF, которые являются консервативными для всех герпесвирусов и перекрывают центральную часть U-области. Кроме того, на левом конце основных генов присутствуют специфичный для бета-герпесвируса генный кластер и специфический для розеоловируса набор генов.Некоторые гены, такие как U83 и U94, уникальны для HHV-6.

Рис. 1.

Схематическое изображение генома HHV-6. Геном представлен в виде двухцепочечной ДНК, содержащей определенные элементы, описанные в тексте. Повторяющиеся элементы, показанные зеленым и синим прямоугольниками, включают идентичные концевые повторяющиеся последовательности DR L и DR R , массивы внутренних повторов R1, R2 и R3 и участки, содержащие повторяющиеся гексануклеотидные последовательности [(GGGTTA) n ] в регионах ДР.Фиолетовые прямые линии обозначают положения различных наборов ORF.

Генетическая изменчивость ДНК HHV-6 ограничена, при этом нуклеотидная идентичность среди всех опубликованных последовательностей в целом превышает 90%. Однако этот уровень идентичности различается в зависимости от рассматриваемых генов, от примерно 70% для правой части генома до примерно 95% для центральных ядерных генов. Этот генетический полиморфизм можно проанализировать на трех разных уровнях сложности. Как упоминалось выше, ДНК HHV-6A и HHV-6B демонстрируют четкие специфические различия, которые разбросаны по всему геному и позволяют легко распознавать их без какой-либо двусмысленности.Эти специфические сигнатуры касаются довольно вариабельных генов непосредственной ранней области 1 (IE1), а также высококонсервативных генов гликопротеинов B (gB) и H (gH) и продукта U94 (29

31). Считается, что некоторые из ORF для HHV-6A не имеют аналога для HHV-6B и , наоборот, , хотя предсказание функциональных ORF часто остается спорным в отсутствие соответствующих экспериментальных исследований. В целом, различия между HHV-6A и HHV-6B, как полагают, вызывают заметные различия в цикле репликации вируса, в частности, в отношении паттернов сплайсинга и временной регуляции транскрипции генов.Эти различия могут также влиять на связывание вирусных белков с их клеточными мишенями, что, в свою очередь, может изменять тропизм клеток, взаимодействия с микроокружением, иммунные ответы хозяина и, в конечном итоге, патогенез (4, 22). Обратите внимание, что рекомбинантный вирус, происходящий от смешанной инфекции HHV-6A и HHV-6B, никогда не был идентифицирован, хотя недавние результаты предоставляют некоторые доказательства рекомбинации между ciHHV-6A и ciHHV-6B (32). На промежуточном уровне вариабельности расщепление штаммов на отдельные подгруппы, характеризующиеся конкретными генетическими сигнатурами, было зарегистрировано для изолятов HHV-6B, но не для изолятов HHV-6A, на основании анализа генов IE1, gB и gH (29, 33 ).Однако это расщепление не является полностью конгруэнтным, поскольку оно может различаться в зависимости от выбранного гена: подгруппы, полученные из филогенетического анализа последовательностей гена gB, не точно соответствовали подгруппам, полученным из последовательностей гена gH. Напротив, исследование полиморфизмов гена gB предоставило косвенные доказательства генетической рекомбинации среди подгрупп HHV-6B, предполагая, что этот генетический процесс может способствовать созданию новых аллельных комбинаций среди этих предполагаемых подгрупп. Остается вопрос, не является ли разделение на подгруппы просто неправильной интерпретацией основного межштаммового полиморфизма, который составляет самый низкий уровень изменчивости.В целом эта генетическая изменчивость низкая с точки зрения нуклеотидной последовательности и даже ниже с точки зрения аминокислотной последовательности (34). Однако, несмотря на свои скромные масштабы, вариабельность между штаммами может служить полезными маркерами для дифференциации вирусов в молекулярно-эпидемиологических исследованиях (35). Особый аспект касается количества TRS в области DR, которое не зависит от классификации как HHV-6A или HHV-6B: оно широко варьируется среди различных изученных штаммов, но остается стабильным для данного изолята даже после многочисленных серийных пассажей. в культуре клеток, и это свойство можно использовать для отслеживания конкретных штаммов HHV-6 при инфекциях человека (36, 37).Тем не менее в предыдущих сообщениях упоминалось, что длина области DR изменялась при пассаже вируса в культуре клеток в случае штамма Z29 HHV-6B (27, 38).

Тропизм клеток, тканей и хозяина HHV-6 инфицирует широкий спектр клеток человека in vitro , но преимущественно реплицируется в активированных CD4 + Т-лимфоцитах (3, 5). По крайней мере, один компонент клеточного рецептора, обеспечивающий закрепление вируса на поверхности клетки, различается в зависимости от вида HHV-6: HHV-6A использует CD46, регулятор активации комплемента, экспрессируемый на всех ядросодержащих клетках, в то время как CD134 (также называемый OX40), член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF), присутствующего только на активированных Т-лимфоцитах, функционирует как специфический рецептор входа для HHV-6B (39, 40).Обратите внимание, что CD46 является рецептором для других патогенов человека, включая вакцинные штаммы вируса кори и Neisseria gonorrhoeae, которые действуют как магнит для патогенов (41). Помимо CD4 + Т-лимфоцитов, HHV-6 может инфицировать in vitro CD8 + Т-лимфоцитов (только с HHV-6A), человеческие фибробласты, естественные клетки-киллеры, клетки печени, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, астроциты. , олигодендроциты и клетки микроглии. Однако его способность инфицировать непрерывные линии Т-клеток ограничена, и во многих случаях его можно получить только посредством процесса адаптации, состоящего из серийных слепых пассажей первичного изолята на клетках-мишенях.Способность инфицировать различные клеточные линии обычно выше для HHV-6A, чем для HHV-6B, и, по-видимому, является фенотипическим признаком для различения обоих видов. В целом, для выделения вируса нельзя рекомендовать непрерывную клеточную линию. Первичное выделение HHV-6 из образца человека обычно требует сокультивирования с первичными высокочувствительными клетками, состоящими из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) или лимфоцитов пуповинной крови.

Что касается HCMV, диапазон тканей хозяина HHV-6 in vivo , по-видимому, шире, чем можно было ожидать из исследований in vitro , и включает мозг, миндалины, слюнные железы, почки, печень, лимфатические узлы, эндотелий. клетки и моноциты / макрофаги (3, 42

48).Предполагается, что последние типы клеток являются предпочтительными участками латентного периода вируса, параллельно с предшественниками костного мозга и клетками центральной нервной системы (ЦНС) (49

51). Хотя инфекция HHV-6 естественным образом ограничивается человеческими клетками и тканями, обезьяньи клетки и обезьяны могут быть инфицированы экспериментально, но доступность этой модели крайне мала (52, 53). У трансгенных мышей, экспрессирующих человеческий CD46 и инфицированных HHV-6A, вирус сохранялся в головном мозге в течение нескольких месяцев, и развился значительный воспалительный ответ, открыв возможность создания модели на грызунах для индуцированных вирусом нейровоспалительных заболеваний (54, 55).

Цикл репликации HHV-6 прикрепляется к своему клеточному рецептору посредством тетрамерного вирусного лигандного комплекса, состоящего из гликопротеинов H (gH), L (gL), Q1 (gQ1) и Q2 (gQ2) (8). После прикрепления проникновение HHV-6 в клетку происходит посредством слияния вирусной оболочки и клеточной мембраны по механизму, который включает функции gB и gH, но остается плохо изученным. Затем нуклеокапсид транспортируется через цитоплазму к ядру, вероятно, используя путь сети микротрубочек.ДНК HHV-6 выделяется в нуклеоплазму. Вирусные гены экспрессируются во временном порядке, начиная с генов немедленного раннего развития (IE) из локуса IE-A, который состоит из двух генетических единиц, IE1 и IE2 (56

58). Эти гены транскрибируются в отсутствие синтеза белка de novo , и за этим этапом следует транскрипция / экспрессия ранних (E) и поздних (L) генов. Репликация генома происходит после синтеза белков E, которые обладают ферментативной активностью, направленной на метаболизм нуклеотидов и синтез ДНК, т.е.е. фосфотрансфераза, рибонуклеотидредуктаза, урацил-ДНК-гликозилаза, белок, связывающий источник, ДНК-полимераза, фактор процессивности полимеразы, основной ДНК-связывающий белок и активности комплекса геликаза-примаза. Предполагается, что вирусная ДНК воспроизводится по кругу. ДНК потомства получают в виде конкатемерных цепей, которые расщепляются и упаковываются в предшественники капсида благодаря специфическим сигналам расщепления-упаковки, присутствующим в областях DR L и DR R (8).Капсиды выходят из ядра, приобретая промежуточную оболочку за счет почкования через внутреннюю часть ядерной мембраны, развиваются путем слияния с внешней частью этой мембраны и появляются в цитоплазме в виде тегументарных форм. Приобретение конечной оболочки, несущей вирусные гликопротеины, происходит в сети транс -Гольджи, а зрелые вирионы высвобождаются посредством экзоцитоза. Возникновение полного цикла репликации, который длится около 3 дней, оказывает большое влияние на функции и морфологию клетки-хозяина.Зараженные клетки, участвующие в этом процессе продуцирования вируса, в конечном итоге умирают от апоптоза и / или некроза.

Латентность и реактивация Как и другие герпесвирусы человека, HHV-6 сохраняется в организме хозяина неопределенно долго и способен к реактивации, что означает активную продукцию определяемых зрелых вирионов в некоторых компартментах тела после фазы очевидного полного выведения. Эти свойства зависят от предполагаемой способности его генома поддерживаться в скрытой ядерной форме или управлять низкоуровневой продуктивной инфекцией в одних клетках, вызывая при этом полностью литическую инфекцию в других клетках.Для других вирусов герпеса человека, таких как вирус простого герпеса, скрытый ДНК-геном имеет форму ковалентно замкнутой кольцевой эписомы, связанной с ядерными белками клетки. Существование такой латентной ядерной формы формально не было продемонстрировано для HHV-6, хотя эписомальное состояние было показано после экспериментального инфицирования клеточных линий карциномы шейки матки (59). Предполагается, что вирусный ген U94, который экспрессируется во время латентной инфекции. играть важную роль в установлении и поддержании внутриклеточной задержки (60).Также описаны другие транскрипты, связанные с латентностью (61). Реактивация происходит через транскрипцию генов IE в областях IE1 и IE2 после вероятного трансактивационного эффекта клеточных и / или вирусных факторов, природа которых все еще неизвестна. Этот процесс реактивации приводит к индукции цикла репликации и возможному появлению цитопатического эффекта (48).

Хромосомная интеграция Интеграция генома HHV-6 в хромосомы человека (ciHHV-6) была первоначально описана для трансформированных клеточных линий (62, 63).Далее сообщалось, что этот феномен присутствует в человеческих клетках in vivo , включая клетки, которые могут передаваться в виде зародышевых клеток потомству, и гемопоэтические стволовые клетки, передаваемые реципиенту трансплантата (64, 65). Это уникальная особенность вирусов герпеса человека, которая поднимает множество новых вопросов, касающихся как патофизиологии, так и диагностики (25, 66). Ковалентная связь между вирусной и клеточной ДНК происходит в субтеломерной области хромосом, вероятно, за счет механизма гомологичной рекомбинации между последовательностями теломерных повторов вирусного и клеточного происхождения.Это явление было описано как для HHV-6A, так и для HHV-6B и встречается у 0,2–1% населения в развитых странах. Он может быть сгенерирован в контексте инфекции de novo и рассматривается некоторыми авторами как стандартный путь латентности HHV-6, в том числе в клетках незародышевой линии и до персистенции вирусной ДНК в виде эписомы (23). Хотя нет никаких доказательств in vivo в пользу этого предположения, следует иметь в виду, зная, что HHV-6 обладает способностью инфицировать сперматозоиды (67, 68).Таким образом, инфицирование половых клеток de novo HHV-6 может привести к тому, что люди, укрывшие интегрированный вирус в своей зародышевой линии, передадут его своему потомству (25). Более того, ciHHV-6 может непосредственно приводить к реактивации, что отражается в продукции вирусных транскриптов, белков и даже трансмиссивных вирионов (23, 35, 69). Это подчеркивает тесную взаимосвязь между ciHHV-6, задержкой и реактивацией. В этом контексте стоит напомнить о гомологии между HHV-6 U94 и геном rep человеческого аденоассоциированного вируса (AAV) типа 2 (70). rep генных продуктов участвуют в сайт-специфической интеграции ДНК AAV в клетки-хозяева. Следовательно, продукты U94 могут играть ключевую роль как в установлении латентного периода, так и в ciHHV-6.

Влияние экспрессии вирусного гена на функции клетки Как упоминалось ранее, возникновение полного цикла репликации оказывает глубокое влияние на функции и жизнеспособность клеток в контексте инфицирования de novo или реактивации. Кроме того, независимо от какого-либо полного процесса продуцирования вируса, экспрессия определенных генов HHV-6 может происходить из персистирующих эписомальных или ciHHV-6 форм вирусной ДНК.Во многих публикациях рассматриваются официально продемонстрированные или предполагаемые эффекты продуктов генов, кодируемых вирусами, на регуляцию и модификацию клеточных функций (3, 4, 8). В качестве примера, рассматривая генные продукты области IE-A, IE2 может вести себя как общий активатор транскрипции многих вирусных и клеточных генов, в то время как IE1 взаимодействует с тельцами PML (71, 72). Было также показано, что белки, кодируемые областью IE-B, трансактивируют гетерологичные промоторы, такие как длинный концевой повтор ВИЧ-1 (LTR) (30).Продукты гена DR7, по-видимому, демонстрируют клеточно-трансформирующую активность, предположительно за счет взаимодействия с p53 (73). Что касается гена U94, который аналогичен гену rep AAV , он может связываться с человеческим ТАТА-связывающим белком, и его экспрессия в эндотелиальных клетках снижает миграцию клеток и ангиогенез (74, 75). Продукт гена U95 взаимодействует с митохондриальным белком GRIM-19, компонентом системы окислительного фосфорилирования, участвующим в процессах апоптоза (76).Как указано ниже, некоторые белки, кодируемые геномом HHV-6, обладают иммуномодулирующими функциями. Взятые вместе, все эти особенности обеспечивают молекулярную основу для понимания патологических процессов, связанных с острыми и хроническими инфекциями HHV-6.

ИНФЕКЦИЯ ЧЕЛОВЕКА

Эпидемиология HHV-6A и HHV-6B — это повсеместно распространенные вирусы, которые обнаруживаются во всех человеческих популяциях во всем мире, как описано в других источниках (3, 5, 8). Современные серологические тесты не позволяют различать инфекции HHV-6A и HHV-6B (77).Следовательно, точное представление об их соответствующей серологической распространенности в различных человеческих популяциях в настоящее время недоступно. В целом инфекция HHV-6 выявляется более чем у 90% взрослого населения в развитых странах, хотя данные о серологической распространенности могут выявить значительные различия в зависимости от географического положения, возраста субъектов, а также чувствительности и специфичности серологических тестов. Стандартизированные видоспецифичные серологические тесты помогут прояснить значение этих различий и определить, действительно ли циркуляция HHV-6A и HHV-6B различается в разных этнических группах, странах или континентах.

Инфекция HHV-6 обычно приобретается в очень раннем возрасте, в возрасте от 6 месяцев до 2 лет, после потери защитных материнских антител (78). В еще более раннем периоде жизни врожденная инфекция после внутриутробной передачи сообщалась примерно у 1% детей, частота была близка к частоте, наблюдаемой при HCMV, и были описаны случаи перинатальной передачи (79

82). Как описано ниже, врожденная инфекция в основном связана с ciHHV-6 у матерей (78).Первичная инфекция также может произойти позже, у взрослых, о чем сообщалось в нескольких случаях (83). Предполагается, что слюна является основным средством передачи вируса, что подтверждается частым обнаружением HHV-6 в слюне и слюнных железах. Передача вируса при трансплантации органов описывалась нечасто, а переливание крови и грудное вскармливание никогда не были причиной первичных инфекций (84, 85). На сегодняшний день отсутствует четкое представление о временной зависимости инфицирования HHV-6A и HHV-6B.Обычно считается, что в большинстве стран первичная инфекция HHV-6B возникает первой, во многих случаях это связано с клиническими симптомами, тогда как HHV-6A передается позже, в результате бессимптомной инфекции (см. Ниже). В конечном итоге одновременное обнаружение HHV-6A и HHV-6B в крови или тканях взрослых указывает на то, что эти два вируса хронически инфицируют многих, если не большинство людей (86, 87).

Физиология В настоящее время нет экспериментальной модели in vivo инфекции человека.Несколько видов обезьян инфицированы вирусами, связанными с HHV-6, но их способность предоставить соответствующую модель в отношении патофизиологии HHV-6 все еще неизвестна (88, 89). Обезьяны, а также трансгенные мыши, экспрессирующие человеческий CD46, могут быть инфицированы HHV-6A и развить специфический противовирусный иммунный ответ; в некоторых случаях наблюдались неврологические симптомы и невропатологические поражения (54, 55, 90, 91). Однако на сегодняшний день ни одна из этих моделей на животных не дала удобной картины течения инфекции у человека.Об этом ходе можно предположить только на основании клинических и биологических данных, наблюдаемых в ходе естественного процесса (92). Клинические симптомы, а также вирусологические данные, представленные для случаев первичной инфекции, предполагают, что после попадания в организм оральным путем вирус реплицируется в слюнных железах и сателлитных лимфоидных тканях ротоглотки, вероятно, в миндалинах и шейных лимфатических узлах. Системная диффузия инфекции может происходить через кровоток с использованием тропизма вируса к PBMC и эндотелиальным клеткам сосудов, что отражается в выделении инфекционного вируса из крови во время острой фазы инфекции.Также возможно распространение вируса и инфицированных клеток через лимфатические сосуды. Это распространение приводит к активной, абортивной или латентной инфекции восприимчивых клеток в других органах, включая Т-лимфоциты и моноцитарные клетки в лимфоидной ткани и печени, эпителиальных клетках почек и кожи, гемопоэтических стволовых клетках в костном мозге и нейроглиальных клетках в костном мозге. ЦНС. Попадание HHV-6 в ЦНС может происходить при пересечении гематоэнцефалического барьера по обонятельному пути (93). В большинстве случаев эта первичная инфекция проходит самостоятельно, пока развивается специфический иммунный ответ (см. Ниже), и виремия в конечном итоге снижается до неопределяемого уровня, измеренного с помощью обычных диагностических тестов.

Установление латентности HHV-6 в организме вызывает множество вопросов, касающихся хронологии, местоположения клеток, уровня экспрессии генов и потенциальных различий между HHV-6A и HHV-6B. ДНК HHV-6 обнаруживается, в частности, в слюне, моноцитах крови, эндотелиальных клетках и предшественниках костного мозга (48, 50, 94). Как упоминалось ранее, связанные с латентностью транскрипты из U94 и области IE были обнаружены в PBMC (8). В настоящее время неизвестно, может ли транскрипция других генов, синтез белков и даже производство вирионов происходить на низких уровнях в конкретных клетках, тканях или органах во время латентной стадии инфекции, что могло бы сделать предполагаемую границу между латентными а активные инфекции еще более узкие (95).Некоторые авторы предположили, что HHV-6A не обладает такой же способностью устанавливать латентность в клетках-мишенях, как HHV-6B. Однако эта гипотеза должна быть изменена тем фактом, что независимо от стадии инфекции и по до сих пор неизвестным причинам HHV-6B обнаруживается гораздо чаще, чем HHV-6A в PBMC и спинномозговой жидкости (CSF) (8). Как упоминалось выше, ciHHV-6, присутствующий примерно у 1% взрослого населения, представляет собой другую форму покоя вируса, при которой каждая клетка в организме содержит одну копию вирусного генома.

Реактивация может быть определена как повторное появление транскриптов цикла репликации и выход инфекционного вируса в периферической крови или в конкретной ткани или органе от человека, перенесшего первичную инфекцию. Это может привести к длительному повторному инфицированию тканей тела и вызвать заболевание. Начальные клеточные события могут быть вызваны экспериментально в культурах латентно инфицированных клеток после воздействия сложного эфира форбола, такого как тетрадеканоил-форбол-13-ацетат (ТРА), или суперинфекции с HHV-7 (48, 96).Обратите внимание, что стимуляция с использованием TPA или трихостатина A, как было показано, способствует активации вируса от ciHHV-6 в PBMC, а также в клеточных линиях (23). In vivo распознавание реактивации может выявить большую сложность из-за неоднородности представлений пациентов и ограничений вирусологических методов, используемых для решения этой проблемы (см. Ниже). В частности, эндогенную реактивацию следует отличать от повторной инфекции экзогенного происхождения новым штаммом HHV-6 (11). Предполагается, что происходит экзогенная реинфекция у человека, который уже является серопозитивным по отношению к одному и тому же виду вируса, HHV-6A или HHV-6B, о чем свидетельствует одновременное обнаружение различных вирусных штаммов методами молекулярной эпидемиологии (36).Однако частота этого явления, а также его патофизиологические последствия до сих пор неизвестны.

Взаимодействие с иммунной системой Специфический иммунный ответ на HHV-6 был обнаружен очень скоро после его открытия (8, 97

99). Для пациентов, перенесших первичную инфекцию, серологические исследования показали появление специфических антител IgM в течение первой недели и их последующее исчезновение через 1 месяц, в то время как антитела IgG обнаруживаются позже, чем IgM, но сохраняются неопределенно долго.Эти антитела реагируют с широким спектром кодируемых вирусами белков, некоторые из которых считаются основными антигенами при иммуноблоттинге, например продукт гена U11. Некоторые из этих антител обладают вируснейтрализующей активностью, но их активность в борьбе с активной инфекцией изучена недостаточно. Считается, что клеточный иммунитет играет главную роль в этом контроле, что отражается в пагубных эффектах подавления Т-клеточного иммунного ответа. В недавних публикациях сообщалось о пролиферации Т-клеток CD4 + и CD8 + в ответ на антигены HHV-6A и HHV-6B у большинства здоровых взрослых (100

102).Эти исследования позволили точно охарактеризовать значительное количество эпитопов Т-клеток HHV-6, но показали следующие два важных ограничения для будущих исследований: низкая частота циркуляции HHV-6-специфических Т-клеток, требующая экспансии in vitro перед любым исследованием. функциональная характеристика; и высокая степень перекрестной реактивности между эпитопами HHV-6A и HHV-6B. До появления адаптивного иммунитета инфекция HHV-6 обладает способностью стимулировать эффекторы врожденного иммунитета: повышенную секрецию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1β (IL-1β), TNF-α и альфа-интерферон (IFN). -α) наблюдается в PBMC, тогда как активность NK-клеток, связанная с синтезом IL-15, повышается при инфекции HHV-6A (103, 104).

Как и другие герпесвирусы, HHV-6 проявляет широкий спектр биологических свойств, которые могут объяснять его способность как стимулировать, так и модулировать иммунные ответы (3, 4, 8). Эта модуляция, в свою очередь, позволит избежать HHV-6-специфического иммунного ответа и улучшить условия микросреды, способствующие сохранению вируса. Например, повышающая регуляция провоспалительных цитокинов в PBMC связана с понижающей регуляцией синтеза IL-2 и последующим снижением активации Т-клеток.Соответственно, было показано, что HHV-6 способствует сдвигу профиля Т-хелперных клеток с Th2 на Th3 за счет активации IL-10 и подавления IL-12. Было показано, что инфекция HHV-6A подавляет экспрессию экспрессии HLA класса I на дендритных клетках. Параллельно с этим инфекция HHV-6 оказывает сильное подавляющее действие на рост и дифференцировку предшественников костного мозга, что может влиять на дифференцировку макрофагов и популяцию предшественников тимоцитов. Многие из этих эффектов специфически опосредуются белками, кодируемыми HHV-6, которые действуют как аналоги клеточных хемокинов и, как полагают, способствуют вирусному росту, распространению вируса и / или уходу от иммунного ответа.Было показано, что белок U21 снижает экспрессию экспрессии HLA класса I, как упоминалось выше. В качестве других примеров ген U83 кодирует хемотаксический белок, который является агонистом нескольких хемокиновых рецепторов CC человека (CCR), а гены U12 и U51 кодируют хемокиновые рецепторы, которые предположительно активируют и рекрутируют клетки-хозяева (105, 106). Продукт гена U24 вызывает интернализацию комплекса рецептор Т-клеток / CD3, что может изменять характер активации Т-клеток. Исследования in vitro часто давали противоречивые доказательства относительно эффектов этих белков, в зависимости от типа клеток и исследуемых видов HHV-6.Однако кажется очевидным, что вирус обладает способностью выполнять тонкую регулировку клеточных функций. Эта способность, вероятно, распространяется на модуляцию других вирусных инфекций, поражающих те же клетки-мишени и органы. Роль HHV-6 как кофактора ВИЧ при СПИДе остается предметом обсуждения. Это подтверждается несколькими находками in vitro , основанными на взаимодействиях между обоими вирусами, т. Е. Общим тропизмом HHV-6 и ВИЧ для Т-клеток CD4 + , трансактивацией LTR ВИЧ-1 белками HHV-6 и индукция экспрессии CD4 на CD8 + Т-клетках и NK-клетках с помощью HHV-6, что делает эти клетки восприимчивыми к ВИЧ-инфекции (107).Также было показано, что инфекция HHV-6 стимулирует активацию вируса Эпштейна-Барра (EBV) с латентного периода и, в последнее время, экспрессию эндогенного ретровируса человека K-18 (108, 109).

ВИРОЛОГИЧЕСКИЙ ДИАГНОЗ

Цели и средства Целью вирусологической диагностики является, прежде всего, подтверждение наличия инфекции HHV-6A или HHV-6B, то есть наличия вируса (ов) у исследуемого субъекта. Во-вторых, необходимо определить статус этой инфекции как латентный, активный (который также можно назвать продуктивным или острым) или связанный с ciHHV-6.В-третьих, необходимо количественно оценить вирусную нагрузку и, если возможно, экспрессию вирусных генов в периферической крови и конкретных частях тела, чтобы определить возможную причинную связь с сопутствующими клиническими симптомами. В-четвертых, необходимо рассмотреть вопрос о лечении инфекции противовирусными препаратами, активными против HHV-6. Следовательно, диагностические процедуры применяются для мониторинга инфекции после первоначальной диагностики и лечения, если оно начато. Сюда входит серийная количественная оценка репликации вируса и выявление предполагаемой устойчивости к противовирусным препаратам в случае терапевтической неудачи (110).

Дополнительные цели относятся к изучению случаев передачи вируса от человека к человеку и филогенетических взаимоотношений между вирусными штаммами и вирусными субпопуляциями в контексте смешанной инфекции у одного и того же человека. Это требует проведения молекулярных исследований, основанных на амплификации генов и секвенировании нуклеотидов. Поскольку HHV-6A и HHV-6B теперь определены как отдельные вирусные виды, важно, чтобы дифференциация между ними проводилась на раннем этапе любой диагностической процедуры HHV-6, и это также необходимо для публикации HHV-6- научные статьи по теме (22).

Диагностические процедуры, выполняемые либо для ведения одного пациента, либо для запланированного исследования когорты людей, в основном аналогичны (Таблица 1). Эти процедуры могут быть поддержаны широким спектром человеческих образцов, наиболее распространенными из которых являются цельная кровь, плазма и сыворотка. Спинномозговая жидкость необходима для диагностики инфекций центральной нервной системы, а бронхоальвеолярный лаваж позволяет исследовать легочные инфекции. Актуальность образцов слюны для диагностики требует уточнения, как и в случае с любой клеточной фракцией или экстрактом, полученным из биологической жидкости, клеточного мазка или биоптата ткани (111).Однако при интерпретации результатов необходимо учитывать частое обнаружение HHV-6 в слюне и способность слюны загрязнять образцы нижних дыхательных путей.

ТАБЛИЦА 1

Обзор диагностических процедур для инфекции HHV-6

Можно использовать два общих дополнительных подхода (110). Прямая диагностика основана на обнаружении и характеристике целых вирионов или некоторых их конкретных компонентов, наиболее удобными из которых в настоящее время являются нуклеиновые кислоты.Эти компоненты могут происходить либо из бесклеточных вирионов, либо из инфицированных клеток. Зараженные клетки содержат не только компоненты высвобожденных вирусных частиц, но также транскрипты и дополнительные белки, кодируемые вирусом, что обеспечивает еще больший набор вирусных мишеней. Непрямой подход, также известный как серология, основан на обнаружении и характеристике вирус-специфических антител в жидкости организма, обычно в сыворотке крови, с использованием эталонных вирусных антигенов. Благодаря стабильности антител даже после длительного хранения образцов серологические анализы обеспечивают воспроизводимые результаты и очень удобны для ретроспективных исследований.Однако интерпретация серологических результатов может быть неоднозначной по многим причинам, которые можно резюмировать следующим образом. Инфекции HHV-6A и HHV-6B широко распространены и сохраняются на протяжении всей жизни среди населения в целом, что делает серопозитивность широко распространенной и плохо различимой. Быстрое увеличение ответов IgG и присутствие антител IgM не являются высокоспецифичными для острых первичных инфекций, поскольку эти явления также могут быть связаны с реактивацией вируса. Серологический профиль может быть атипичным в случае иммуносупрессии или ciHHV-6.Сообщалось о перекрестной реактивности между антителами к четырем бета-герпесвирусам человека, то есть HHV-6A, HHV-6B, HHV-7 и HCMV. Наконец, коммерчески доступные серологические тесты, нацеленные на антитела к HHV-6, на сегодняшний день не позволяют дифференцировать HHV-6A от инфекций HHV-6B.

Серология Серологические методы в основном основаны на непрямых иммунофлуоресцентных анализах (IFA). В таких анализах клетки, инфицированные HHV-6, фиксируют на предметных стеклах, инкубируют с сывороткой и наблюдают с помощью оптического микроскопа. Считывание реакции зависит как от количества флуоресцентных фокусов, так и от характерных паттернов окрашивания клеток, а также с учетом интенсивности неспецифических фоновых сигналов флуоресценции.Поиск нейтрализующих антител мотивирован их специфичностью и их предполагаемой корреляцией с защитным иммунитетом, но этот метод громоздок и дорог (112). Было разработано и коммерциализировано несколько иммуноферментных анализов (ELISA), в которых в качестве антигена используется неочищенный лизат инфицированных клеток или очищенный вирус, полученный из супернатанта клеточной культуры (113), но вопрос об их специфичности поднимался неоднократно. Ожидается, что использование синтетических пептидов в качестве антигенов улучшит их качество в будущем, а также расширит использование иммуноблот-тестов или измерений авидности антител (114, 115).Однако нет уверенности в том, что эта эволюция может обойти некоторые из недостатков, упомянутых выше, в частности, сложность интерпретации наличия IgM и перекрестной реактивности, иногда наблюдаемой между разными бета-герпесвирусами (116). Очевидно, что для достижения значительных успехов в этой области требуется лучшее знание гуморального иммунного ответа против HHV-6 на разных стадиях инфекции (первичная продукция, латентный период и ciHHV-6). Основными показателями серологических анализов в настоящее время остаются диагноз первичной инфекции, идентификация субъектов, ранее не подвергавшихся HHV-6, и использование для исследований серологической распространенности.Следовательно, серология HHV-6 имеет ограниченную полезность при лечении инфекций у взрослых (77).

Прямая диагностика Выделение HHV-6A, HHV-6B и HHV-7 в культурах клеток является эталонным методом и однозначно демонстрирует наличие инфекционных вирусных частиц в образце. Однако этот метод малочувствителен, трудоемок и дорог. Его нельзя использовать для обычной диагностики, и он недоступен в большинстве центров. Все изоляты HHV-6 теоретически растут на PBMC или лимфоцитах пуповинной крови, что приводит к цитопатическому эффекту за счет увеличения и преломления клеток, который в некоторых случаях может отсутствовать.Выделение на других типах клеток, таких как фибробласты, и адаптация роста на клеточных линиях возможны в некоторых случаях, но даже сложнее, чем культивирование на первичных пермиссивных клетках.

Обнаружение антигенов HHV-6 в PBMC и биоптатах тканей позволяет наблюдать вирусные белки, экспрессируемые на разных стадиях инфекции, и даже дает приблизительную количественную оценку этого процесса (117, 118). Это особенно полезно для выявления активной вирусной инфекции в месте поражения тканей с помощью методов иммуногистохимии.Однако набор доступных эталонных антител, которые можно использовать для разработки таких анализов, ограничен, а чувствительность обнаружения считается низкой с текущими реагентами. Это объясняет, почему текущие исследования по обнаружению антигенов и гистологические исследования выполняются в основном для исследовательских целей, а не для диагностических процедур.

Обнаружение, количественная оценка и секвенирование нуклеиновых кислот HHV-6 были объединены, чтобы стать золотым стандартом диагностических процедур, применяемых к HHV-6A и HHV-6B.Посредством многочисленных анализов, основанных на ПЦР в реальном времени, ДНК HHV-6 может быть обнаружена и воспроизводимо количественно определена в широком диапазоне клинических образцов, включая цельную кровь, спинномозговую жидкость и любые другие жидкости или ткани организма (110, 119, 120 ). Методы финансово доступны, быстры, безопасны и в настоящее время широко распространены. Большинство предыдущих проблем, связанных с неспецифическим ингибированием амплификации и переноса ДНК в лабораториях, теперь решены. Кроме того, эти подходы также легко позволяют дифференцировать два вида HHV-6 даже в случаях смешанной инфекции (121).Однако существует очевидная потребность в стандартизации различных используемых молекулярных анализов, чтобы позволить однозначное сравнение и интерпретацию результатов, полученных в разных лабораториях; в этом контексте введение эталонного международного стандарта явилось бы значительным шагом вперед, как это было недавно отмечено в диагностике HCMV (122).

Обнаружение и количественная оценка вирусных транскриптов, по-видимому, представляет собой ценный дополнительный подход с теоретической возможностью распознавания различных этапов вирусного цикла.С этой целью обнаружение поздних транскриптов генов помогло бы идентифицировать продуктивные инфекции, тогда как обнаружение дистанционно определяемого количества транскриптов U94 выявило бы преимущественно латентную фазу инфекции. Обнаружению транскриптов способствует нацеливание на сплайсированные мРНК, при этом амплимеры, полученные из транскриптов, значительно короче, чем амплифицированные из генов, содержащих интроны. Однако знания о различных паттернах транскрипции HHV-6 в настоящее время далеко не полны, а методы количественной оценки мРНК еще не стандартизированы должным образом.

Необходимость точной молекулярной характеристики ДНК и транскриптов HHV-6 возникла в результате недавних вопросов, касающихся эпидемиологии и физиологии инфекций HHV-6. Эти вопросы касаются классификации HHV-6A и HHV-6B на два разных вида, а также понимания трансплацентарной врожденной инфекции и реактивации на стадии ciHHV-6 (29, 35, 69). Общая стратегия заключается в сочетании амплификации гена, нуклеотидного секвенирования и филогенетического исследования выбранных локусов ДНК HHV-6.Это также позволяет генетически распознавать резистентность к противовирусным препаратам, нацеливаясь на поиск конкретных мутаций, которые, как известно, придают пониженную восприимчивость к лекарствам (123, 124). Последние разработки молекулярных методов, а именно капельная цифровая ПЦР и секвенирование нового поколения, откроют новые возможности для точного исследования патофизиологии инфекции. В частности, эти разработки позволят нам обратиться к сложным молекулярным явлениям, таким как коинфекция HHV-6A и HHV-B, ciHHV-6 и модуляция экспрессии генов (125

127).Кроме того, они могут помочь картировать сайты хромосомной интеграции у субъектов ciHHV-6 параллельно с классическим цитогенетическим подходом, который использует флуоресценцию in situ гибридизации.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ВИРОЛОГИЧЕСКИХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Активная инфекция Одной из целей вирусологических исследований является различение активных (или острых) и латентных инфекций, хотя это различие затруднено из-за отсутствия четкой границы между двумя стадиями инфекции. С точки зрения патофизиологии активные инфекции соответствуют первичным инфекциям, эндогенным реактивам и экзогенным реинфекциям (11).Они, как правило, привлекают большое внимание, потому что они более доступны для текущих процедур прямой диагностики, являются потенциальными мишенями для специфической противовирусной терапии, которая до сих пор направлена ​​в основном против репликации ДНК HHV-6, и их можно более убедительно коррелировать с сопутствующим заболеванием. .

Выявляемая виремия обычно считается признаком системной активной инфекции (4). По мнению ряда авторов, цельная кровь является наиболее ценным образцом для выявления такой виремии с помощью ПЦР в реальном времени (120, 128).В качестве альтернативы использование PBMC для такого обнаружения оправдано, поскольку HHV-6 остается в основном ассоциированным с клетками во время активной инфекции. Напротив, использование плазмы, хотя и более удобное, вызывает споры относительно происхождения вирусной ДНК, присутствующей в этом компартменте крови, что соответствует либо истинному производству вируса из лимфоидной ткани, либо случайному высвобождению ДНК в результате лизиса циркулирующих клеток. Высокая чувствительность ПЦР в реальном времени и повсеместное присутствие латентной инфекции HHV-6 у взрослых приводят к высокой частоте положительного качественного обнаружения вирусной ДНК.Следовательно, для правильной интерпретации необходимо точно рассчитать ДНК HHV-6 в крови. До сих пор формально не было определено пороговое значение, определяющее границу между латентными и активными инфекциями. В качестве предварительного приближения порог в 1000 копий, эквивалентных геному на мл цельной крови, представляет собой колеблющуюся серую зону, разделяющую две стадии инфекции HHV-6 (129

131). Это в целом соответствует 1000 копий на миллион PBMC, когда количество лейкоцитов находится в пределах нормы.Таким образом, вирусные нагрузки, соответствующие активным инфекциям, находятся в широком диапазоне — от 1000 до нескольких сотен тысяч копий на мл цельной крови. Эти значения можно спутать со значениями, полученными в результате ciHHV-6. Действительно, у немногих людей, у которых есть ciHHV-6, ДНК HHV-6 присутствует в каждой ядросодержащей клетке, в частности в клетках волосяных фолликулов, ЦНС и периферической крови. У субъектов ciHHV-6 ДНКемия HHV-6 в цельной крови обычно превышает 1 миллион копий на мл, что намного превышает значения, наблюдаемые при большинстве активных инфекций (120, 132).Однако, когда количество лейкоцитов значительно снижается, как это наблюдается у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), результаты для абсолютной вирусной нагрузки в крови могут быть неоднозначными. В этом случае выражение результатов в виде числа копий на клетку со значениями 1 или более может помочь отличить ciHHV-6 от наиболее активных инфекций, при которых средняя вирусная нагрузка на клетку обычно намного ниже (133). Использование капельной цифровой ПЦР также может быть полезным для идентификации ciHHV-6 путем точного определения отношения ДНК HHV-6 к клеточной ДНК без использования стандартной кривой (126, 134).

В случае активной инфекции, ограниченной определенным отделом тела, вирусные нагрузки в цельной крови и в соответствующем отделе (биологическая жидкость, фракция клеток или образец биопсии органа) должны сравниваться друг с другом, чтобы оценить соответствующие вклад в кровь и размножение вируса in situ . В этой ситуации признается, что значение виремии не обязательно должно быть значительно высоким, чтобы установить диагноз активной инфекции. Соответственно, из-за чувствительности и специфичности современных методов ПЦР обнаружение ДНК HHV-6 в спинномозговой жидкости считается достаточным для диагностики активной инфекции ЦНС независимо от уровня вирусемии (135, 136).Это поднимает вопрос о возможных ограниченных локальных реактивах в ЦНС, как это предполагается в некоторых случаях при энцефалите HHV-6 после ТГСК (137, 138). В этом контексте может оказаться целесообразным количественное определение ДНК HHV-6 в спинномозговой жидкости вместо простого качественного определения, особенно в случаях длительного наблюдения. У пациентов с ciHHV-6 в жидкостях организма наблюдается необычно большое количество копий ДНК HHV-6, что может быть ошибочно интерпретировано как острая инфекция в этих отделах тела: это было описано, в частности, для CSF, с риском неправильной диагностики инфекций ЦНС. (139).

Выявление и / или количественная оценка транскриптов, специфичных для продуктивного вирусного цикла, например транскриптов поздних генов, было бы еще одним способом характеристики активных инфекций. Для этого необходимо выполнить несколько требований, а именно: специфичность мРНК-мишеней как маркеров активной инфекции в любой клетке или ткани, определение четких пороговых значений для количественного анализа и стандартизация процедур количественной оценки. На данный момент эти критерии не выполняются.Тот же комментарий можно сделать относительно обнаружения специфических кодируемых вирусами белков с помощью их антигенных свойств или с помощью методов масс-спектрометрии (140). Более того, процедуры обнаружения, основанные на белках, создают дополнительную проблему, связанную с пониженной чувствительностью по сравнению с исследованиями нуклеиновых кислот.

Скрытая инфекция Скрытая инфекция HHV-6 соответствует широко распространенной хронической инфекции, классически описанной для всех герпесвирусов человека, хотя ее молекулярное определение на клеточном уровне далеко не ясно и не может быть ограничено исключительно эписомальной персистенцией в отсутствие экспрессии какого-либо гена (см. над).Это также соответствует существованию ciHHV-6, который присутствует только у меньшинства населения в целом. В последнем случае потенциальные патогенные эффекты HHV-6 могут повлиять на любую ткань и орган, далеко за пределами обычных основных локализаций внебольничной инфекции, в частности, лимфоидной ткани и ЦНС. Что касается клинических синдромов, возможно связанных с латентной инфекцией, наше текущее понимание механизма заболевания крайне ограничено, но гипотетически оно имеет тенденцию вызывать дискретную экспрессию вирусных генов, воспалительную реакцию и иммунную дисфункцию, а не скромное, но настоящее умножение HHV-6. .

Серопозитивность к HHV-6 в отсутствие активных маркеров инфекции, таким образом, может оказаться удобным маркером скрытой инфекции. Однако, как упоминалось выше, существуют ограничения серологических анализов. Кроме того, продукция сывороточных антител у некоторых людей ciHHV-6 нарушается, предположительно, из-за феномена иммунной толерантности, что представляет собой дополнительную проблему для диагностики (66). Как указывалось ранее, присутствие и количество транскриптов U94 может отражать эписомальную латентность и, в некоторых случаях, ciHHV-6.Более того, рекомбинантный белок U94 был использован для создания ELISA, который был бы подходящим для изучения противовирусного иммунного ответа при хронических заболеваниях, связанных с HHV-6 (141). Однако актуальность маркеров, связанных с U94, еще предстоит продемонстрировать формально.

Спектр других вирусологических находок, наблюдаемых во время скрытой инфекции in vivo , теоретически широк, но практически неизвестен. За исключением обнаружения ДНК HHV-6 у субъектов ciHHV-6, основным препятствием для обнаружения прямых вирусных маркеров является их изначально низкий уровень экспрессии.В этом контексте косвенные маркеры, относящиеся к иммунным ответам, связанным с HHV-6, могут обнаруживать интересные особенности, при условии, что исследования основаны на соответствующих патофизиологических гипотезах, больших популяциях людей и многочисленном контроле. Соответственно, особое внимание уделяется вирусным факторам, которые могут прямо или косвенно участвовать в хронических заболеваниях, в частности тем, которые предположительно стимулируют воспаление, трансформацию клеток и процессы аутоиммунитета.

Связь HHV-6 с трансформацией клеток и раком является дискуссионным вопросом с первых времен открытия вируса (142).HHV-6 обладает способностью к прямой трансформации in vitro , которая была картирована с геном DR7, также обозначаемым ORF1 (73, 143). Как упоминалось ранее, вирус может трансактивировать экспрессию других вирусов, таких как EBV и вирус герпеса человека 8 (HHV-8), которые действительно являются онкогенными вирусами (144, 145). Кроме того, особый контекст ciHHV-6 может дать возможность экспрессировать специфические гены HHV-6 в конкретных клетках, которые не экспрессируют вирусные рецепторы и обычно избегают экзогенной инфекции.Однако на сегодняшний день ни в одном отчете не упоминается повышенная частота злокачественных новообразований в популяциях пациентов с вирусом гепатита В-6. Наконец, способность HHV-6 способствовать онкогенезу даже в отсутствие прямой трансформирующей активности может зависеть от его воспалительных свойств, как обсуждалось выше. Это обеспечивает невероятно большое количество клеточных сигнальных путей для изучения. Аналогичным образом, что касается аутоиммунитета, были выдвинуты гипотезы о множественных механизмах, прямо или косвенно связанных с HHV-6 (142). Молекулярная мимикрия, которая может приводить к перекрестной реактивности между собственными и вирусными эпитопами, была обнаружена между последовательностями белка U24 и основного белка миелина (146).Реактивность HHV-6-специфических Т-клеток против инфицированных клеток, как было исследовано in vitro по лимфопролиферативным ответам на вирусные антигены, может вызывать случайную активацию или повреждение неинфицированных клеток, присутствующих в том же микросреде. Взаимодействие HHV-6A с его рецептором CD46, который является регулятором активации комплемента, может вызвать усиление регуляции этого процесса, включая пагубные литические эффекты клеток и увеличение растворимой формы CD46 (147). Дисфункция индуцированных HHV-6 иммунных ответов, ведущих к аутоиммунным процессам, будет включать не только специфические Т-клеточные ответы, но также активацию и уничтожение, опосредованную NK-клетками (148).Все эти явления будут объединяться, чтобы способствовать высвобождению аутоантигенов и поликлональной активации.

Виды HHV-6 В настоящее время настоятельно рекомендуется идентифицировать вызывающие виды HHV-6 как HHV-6A, HHV-6B или их смесь при постановке диагноза инфекции HHV-6 (22). Точное знание видов, вызывающих HHV-6, в настоящее время не влияет на диагностику или лечение. Тем не менее, эта информация окажется полезной для определения спектра заболеваний, связанных с каждым из вирусов, и в том случае, если станут доступны специфические для вируса варианты лечения.Любой изолят HHV-6 можно однозначно классифицировать как HHV-6A или HHV-6B с помощью различных методов, основанных, главным образом, на ПЦР и / или нуклеотидном секвенировании. За более чем два десятилетия многие публикации, касающиеся исследований in vivo , игнорировали этот этап дифференциации, который до сих пор невозможен с использованием обычных серологических тестов. В результате наши знания об эпидемиологии и патофизиологии каждого вида HHV-6 далеко не полны. Могут возникать сопутствующие или последовательные инфекции двумя видами, а также одновременное заражение двумя разными штаммами одного и того же вида, что увеличивает сложность этого анализа.В целом, HHV-6B является наиболее часто обнаруживаемым видом в периферической крови, слюне и спинномозговой жидкости как для бессимптомных инфекций, так и для заболеваний, потенциально связанных с HHV-6 (3, 9, 121, 149). В большинстве изученных популяций HHV-6B также, по-видимому, является первым видом, приобретенным в раннем возрасте, и квазиисключительным агентом exanthema subitum, прототипического заболевания, связанного с первичной инфекцией HHV-6 (см. Ниже) (3, 9). Остается загадкой, является ли это преобладание обнаружения HHV-6B техническими и физиологическими ограничениями или отражает реальное более активное участие HHV-6B по сравнению с HHV-6A в инфекциях HHV-6 у человека.

Другие благоприятные и мешающие факторы Иммуносупрессия является основным фактором, способствующим реактивации эндогенного HHV-6, поэтому этот вирус является истинным условно-патогенным микроорганизмом (3, 135, 150). Такая патогенность чаще всего наблюдалась в ситуациях, когда функции клеточного иммунитета нарушены, в частности, у реципиентов ТГСК и трансплантации твердых органов (СОТ), а также у ВИЧ-инфицированных лиц. За исключением физиологической потери материнского иммунитета, которая открывает путь к первичному инфицированию в младенчестве, не сообщалось ни о каких других обстоятельствах, включая беременность и длительную терапию кортикостероидами, которые способствовали бы активной инфекции HHV-6.Напротив, стоит упомянуть, что реактивация HHV-6 может быть обнаружена у иммунокомпетентных здоровых людей, о чем свидетельствуют повышенные нагрузки ДНК HHV-6 в крови и слюне в отсутствие любого ciHHV-6 (9, 151, 152).

Как упоминалось ранее, HHV-6 сам по себе предположительно является иммуномодулирующим вирусом, который способен к сложным взаимодействиям с иммунной системой и другими патогенами, особенно с HCMV (150). Эти сложные взаимодействия могут вызывать иммунные дисфункции, которые могут выражаться в конкретных заболеваниях, которые, по крайней мере частично, являются косвенными эффектами инфекции HHV-6 (Таблица 2).Например, реактивация HHV-6 повышает активность иммунной системы, что может привести к отторжению трансплантата у реципиентов трансплантата, синдрому гиперчувствительности в контексте воздействия определенных лекарств или, напротив, к усилению HCMV-заболевания (150).

ТАБЛИЦА 2

Клинические синдромы, последовательно (C) или гипотетически (H) связанные с инфекциями HHV-6

В дополнение к последовательным инфекциям большинства субъектов HHV-6B и HHV-6A, существование экзогенных повторных инфекций HHV-6 может быть предполагалось на основании сообщений о внутривидовой рекомбинации и двойной инфекции двумя разными штаммами одного и того же вида (3, 29, 36).Однако неизвестно, характеризуются ли эти экзогенные повторные инфекции определенным паттерном в отношении динамики репликации, серологических ответов, установления латентного периода и предполагаемых взаимодействий с ciHHV-6 по сравнению с эндогенными реактивациями. Чтобы прояснить эти вопросы, план будущих исследований активных инфекций может включать не только идентификацию причинных видов HHV-6, но также и точную характеристику вовлеченного штамма с помощью методов молекулярной эпидемиологии.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПОСЛЕДСТВИЕ ИНФЕКЦИЙ HHV-6

Первичные инфекции Начиная с первоначального отчета в 1988 г., сходящиеся данные доказали, что первичные инфекции HHV-6 вызывают острые лихорадочные заболевания у детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, причем наиболее характерным из них является exanthema subitum (также известная как младенческая розеола или шестая болезнь) (20, 78, 153). Сообщалось о других, менее типичных сочетаниях лихорадки, судорог, кожной сыпи, желудочно-кишечных и респираторных симптомов, большинство из которых приводили к быстрому и благоприятному исходу (таблица 2).В целом первичные инфекции HHV-6 составляют от 10 до 20% фебрильных заболеваний в этом возрасте, и большинство этих инфекций связано с клиническими симптомами, что не согласуется с предыдущим предположением о том, что большинство этих инфекций протекает бессимптомно (9 , 80). Причинная связь между активной инфекцией HHV-6 и заболеванием была установлена ​​на основе временной связи между следующими клиническими и вирусологическими данными: свидетельство виремии, продемонстрированное сначала с помощью выделения вируса, а затем с помощью ПЦР, в острой фазе заболевания; наличие ДНК HHV-6 в спинномозговой жидкости детей с судорогами, что указывает на прямую инфекцию ЦНС; и сероконверсия, наблюдаемая после выздоровления (3).По до сих пор неизвестным причинам клинические симптомы могут незначительно отличаться в зависимости от страны: частота экзантемы subitum, связанной с первичной инфекцией, по-видимому, выше в Японии, чем в США (153). Как упоминалось выше, в большинстве случаев ответственным вариантом оказался HHV-6B. О первичных инфекциях HHV-6A сообщалось гораздо реже, и обычно предполагается, что HHV-6A приобретается после HHV-6B в результате бессимптомной инфекции. Однако симптоматические первичные инфекции HHV-6A описаны у детей в Соединенных Штатах, а также в странах Африки к югу от Сахары (154

156).

Нечасто первичная инфекция связана с более тяжелым заболеванием, таким как гепатит, в некоторых случаях включая молниеносные формы, тромбоцитопения, синдром, подобный инфекционному мононуклеозу, гемофагоцитарный синдром, гастроэнтерит, колит или миокардит (3, 9, 153).

Неврологические осложнения включают менингоэнцефалит и энцефалит, которые представляют собой конечные стадии поражения ЦНС во время первичной инфекции и исходы которых остаются неопределенными (6, 9, 78). Общенациональное исследование в Японии показало неожиданно плохой прогноз энцефалита, ассоциированного с экзантемой субитум (157).Кроме того, недавно были зарегистрированы два смертельных случая энцефалопатии после острой инфекции HHV-6 у двух детей с основными генетическими митохондриальными нарушениями (158). Как и в случае доброкачественных форм поражения ЦНС, распознавание сопутствующей активной инфекции позволяет поставить этиологический диагноз и основано на комбинации вирусологических параметров, которые включают обнаружение ДНК HHV-6 в крови, слюне и спинномозговой жидкости, а также специфическую сероконверсию. и обнаружение IgM (3, 136). Вопрос об активной репликации вируса было сложнее решить при рассмотрении случаев мезиальной височной эпилепсии, которые были связаны с HHV-6B у детей: не было доказательств системной вирусной инфекции, но были обнаружены высокие уровни ДНК HHV-6. в областях гиппокампа после височной лобэктомии, что свидетельствует об активном локальном размножении вируса, возможно, сосредоточенном в астроцитах (6, 42).Роль HHV-6 в фебрильном эпилептическом статусе, предположительно связанном с энцефалитом, изучалась среди 169 детей в контексте многоцентрового проспективного исследования: у 54 детей (32%) была обнаружена виремия HHV-6B, в то время как ни у одного из них не было HHV- 6A, а ДНК HHV-6 не была обнаружена ни в одном образце спинномозговой жидкости, поэтому остается вопрос о последующем развитии склероза гиппокампа и височной эпилепсии (78, 159). Первичные инфекции HHV-6 кажутся нечастыми среди взрослых из-за почти повсеместного возникновения этого события в раннем детстве.Вопрос в том, являются ли клинические проявления такими же доброкачественными, как у большинства детей. В этом контексте с меньшей вероятностью можно заподозрить диагноз энцефалита, связанного с первичной инфекцией, тогда как по крайней мере один случай мононуклеозоподобного синдрома был зарегистрирован у взрослого человека (83, 160).

Врожденная инфекция HHV-6 после первичного инфицирования эмбриона или плода во время беременности была обнаружена примерно у 1% детей, что близко к частоте, наблюдаемой для HCMV.В отличие от случая с HCMV, имеется мало данных о сопутствующих заболеваниях. Не было зарегистрировано ни одного симптоматического раннего инфицирования, даже у детей, у которых обнаруживается активная инфекция при рождении (9, 82). Однако недавно сообщалось, что врожденная инфекция HHV-6 была связана с более низкими показателями MDI по шкале Бейли II развития младенцев в возрасте 12 месяцев, что требует дальнейшего подтверждения (161). Врожденная инфекция возникает в результате передачи вируса ciHHV-6 по зародышевой линии (т.е., врожденный ciHHV-6) или трансплацентарный перенос вируса после эндогенной реактивации (или предполагаемой экзогенной реинфекции) у матери. Неожиданно, ввиду его низкой частоты у взрослых, ciHHV-6 оказался преобладающим контекстом, связанным с врожденной инфекцией HHV-6 (162, 163). Кроме того, HHV-6A значительно чаще выявлялся при врожденной инфекции, чем при постнатальной инфекции, и в исследовании, ограниченном 6 детьми с трансплацентарной инфекцией, все матери имели ciHV-6.Эти данные привели к картине врожденной инфекции, которая кажется намного более сложной, чем картина HCMV, и в которой ciHHV-6 играет заметную роль (162, 163). Эти результаты также вызывают множество вопросов, которые в основном касаются способности ciHHV-6 питать реактивацию вируса, переносить повторную инфекцию экзогенного HHV-6, индуцировать защитный иммунитет и усиливать потенциальные нарушения развития, особенно в ЦНС.

Реактивация и повторные инфекции Активные инфекции HHV-6 часто остаются бессимптомными.Вместе с тем фактом, что инфекции HHV-6 распространены повсеместно и широко, это объясняет сложность однозначного установления причинной роли вируса в клинических проявлениях, сопутствующих активным инфекциям. Однако следующие элементы могут помочь продемонстрировать или, по крайней мере, вызвать подозрение на ответственность HHV-6 в данном заболевании: благоприятное состояние, такое как дефект клеточного иммунитета; временная конвергенция между клиническими событиями и динамикой вирусной репликации; соответствие характера симптомов вирусному тропизму тканей; отсутствие какого-либо другого патогена, который, как известно, является причиной заболевания; и постоянство связи между активной инфекцией и заболеванием в аналогичном контексте.

Клинические симптомы, связанные с реактивацией HHV-6 у реципиентов трансплантата, по-видимому, возникают у меньшинства пациентов, но вовлечены в широкий спектр синдромов (164

166). Некоторые симптомы можно считать неспецифическими, например, лихорадка, сыпь и временно уменьшенное количество циркулирующих клеток крови, принадлежащих к гранулоцитарным / макрофагальным, эритроидным и мегакариоцитарным линиям (таблица 2). Напротив, подострый лимбический энцефалит и отсроченное приживление трансплантата теперь признаны типичными условно-патогенными заболеваниями из-за реактивации HHV-6 у реципиентов HSCT (135, 150, 160).Эти пациенты, особенно те, которые получают аллогенные трансплантаты, подвергаются высокому риску развития реактивации в течение первых 4 недель после переноса клеток и впоследствии страдают опасным для жизни заболеванием, касающимся ЦНС и / или костного мозга, двух хорошо известных участков Задержка HHV-6. Однако энцефалит развивается только у небольшой части пациентов, у которых наблюдается реактивация HHV-6. Энцефалит HHV-6 обычно диагностируется путем обнаружения вирусной ДНК в спинномозговой жидкости, виремии HHV-6 и аномальных результатов магнитно-резонансной томографии в височных долях, при этом симптомы появляются в среднем в конце первого месяца после трансплантации.Большинство случаев связано с HHV-6B. Дополнительные доказательства прямого действия HHV-6 на ЦНС были получены из исследования, которое показало сильную корреляцию между реактивацией HHV-6 и дисфункцией ЦНС, измеряемой делирием и нейрокогнитивным снижением у пациентов с HSCT (167). Подавление костного мозга у пациентов с HSCT — другое серьезное осложнение, связанное с реактивацией HHV-6, которое может развиться во вторичную недостаточность трансплантата. Было обнаружено, что другие серьезные заболевания, такие как реакция «трансплантат против хозяина», тромботическая микроангиопатия, реактивация HCMV и желудочно-кишечные заболевания, связаны с реактивацией HHV-6, но причинная связь менее ясна и требует дальнейших исследований.

Реактивация HHV-6 также часто выявлялась у пациентов с SOT, но с разной скоростью в зависимости от характеристик трансплантированного органа, характера иммуносупрессивной терапии и проведения профилактического лечения против HCMV, которое предположительно также активно против HHV-6 (3, 150, 168). HHV-6B снова остается основным обнаруженным видом. Часто наблюдаются сопутствующие приступы лихорадки и другие неспецифические симптомы, такие как лейкопения и тромбоцитопения (164).Сообщалось о конкретных тяжелых заболеваниях у пациентов с SOT, но причинная связь с HHV-6 не кажется такой убедительной, как у пациентов с HSCT. У реципиентов почечного трансплантата спектр клинических проявлений кажется ограниченным, в то время как гепатит, пневмонит, угнетение костного мозга и энцефалит были зарегистрированы у пациентов с трансплантатами печени, легких и сердца (168, 169). Однако нельзя исключать синергетическую патогенную роль HCMV во всех случаях. Роль HHV-6 в отторжении трансплантата остается дискуссионным вопросом, как и облегчение суперинфекций грибами и другими условно-патогенными микроорганизмами (7, 164).

Для ВИЧ-положительных пациентов клиническое влияние реактивации HHV-6 считалось важным вопросом до разработки антиретровирусной терапии, параллельно с основной патогенной ролью, наблюдаемой для HCMV в этом контексте. Повышенная частота активных инфекций наблюдалась на поздних стадиях течения СПИДа, но ставилась под сомнение для более ранних стадий (170, 171). В целом, способность ВГЧ-6, чтобы ускорить развитие СПИДа остается спорным, в то время как ее оппортунистические роль среди СПИД-ассоциированных инфекций была убедительно продемонстрирована сообщениями о случаях энцефалита, пневмонию и ретинит (172

175).

Синдром лекарственной гиперчувствительности (также известный как лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами [DRESS]), по-видимому, часто связан с активной инфекцией HHV-6 (176

178). Заболевание состоит из тяжелых побочных реакций на лекарства, связанных в различной степени с кожной сыпью, лихорадкой, увеличением лимфатических узлов, дисфункцией печени и аномалиями лейкоцитов в крови. Сила связи между вирусом и заболеванием была признана авторами из Японии, которые включили активную инфекцию HHV-6 в список критериев, используемых для диагностики этого синдрома, предложение, которое еще не принято повсеместно (179).Дело в том, чтобы понять, как активная вирусная инфекция взаимодействует с воздействием лекарств и иммунной дисфункцией, вызывая болезнь. Также предполагалась возможная роль EBV, другого вируса герпеса человека, в этом синдроме, что позволяет предложить сценарий, основанный на реактивации вируса герпеса (179, 180). Начальным событием может стать запуск размножения вируса лекарством, что приведет к активации иммунной системы вирусными антигенами и обширным противовирусным Т-клеточным ответам в источнике заболевания.Таким образом, возникает соблазн предположить, что аналогичный механизм возможен для HHV-6, гипотеза подтверждается открытием, что препараты, вызывающие синдром, такие как амоксициллин и вальпроат натрия, способны напрямую стимулировать репликацию HHV-6 (4, 181). , 182).

Хронические инфекции При рассмотрении хронических клинических проявлений, которые могут быть прямо или косвенно связаны с сохранением HHV-6 в организме, независимо от явных эпизодов активной вирусной инфекции или независимо от них, возникают многочисленные проблемы.Это определение чрезвычайно затрудняет демонстрацию HHV-6 как причины этих заболеваний. Опять же, главное препятствие возникает из-за того, что инфекция HHV-6 возникает в раннем возрасте, почти универсальна и сохраняется на протяжении всей жизни. Следовательно, отсутствуют многие критерии, необходимые для оценки причинной связи, в частности специфичность и временность ассоциаций между вирусом и симптомами. Кроме того, текущие ограничения исследовательских инструментов касаются интерпретации результатов, касающихся вирусной нагрузки, транскриптов и иммунных маркеров, а также низкого уровня вирусной экспрессии во время латентной инфекции, существования двух видов HHV-6 и отсутствия соответствующие модели на животных.

Роль HHV-6 как возможного триггера рассеянного склероза (РС), воспалительного демиелинизирующего заболевания ЦНС, обсуждалась давно (6, 183, 184). РС — это аутоиммунное заболевание, патогенез которого, по-видимому, многофакторный, при этом предполагается, что многочисленные факторы окружающей среды влияют на возникновение, развитие и рецидивы заболевания. Среди них HHV-6, судя по иммунологическим, вирусологическим и экспериментальным данным, является одним из наиболее серьезных кандидатов в категорию инфекционных триггеров (6).Эти данные включают выделение этого вируса из пораженных тканей ЦНС пациентов с РС, серологические исследования реактивности антител к HHV-6 в их сыворотках и спинномозговой жидкости и обнаружение in situ транскриптов ДНК HHV-6 (141, 183, 185

188). Эта гипотеза также является результатом общих соображений, основанных на нейротропизме вируса в сочетании с его теоретической способностью вызывать как нейровоспаление, так и аутоиммунитет. Однако до настоящего времени не было предоставлено никаких определенных доказательств этой причинной роли (184).Такое доказательство открыло бы путь к новым методам лечения рассеянного склероза, основанным на конкретных противовирусных эффекторах.

Тиреоидит Хашимото, также известный как хронический лимфоцитарный тиреоидит, является еще одним аутоиммунным заболеванием, при котором вирусные инфекции, как предполагается, действуют как триггеры окружающей среды (10). Недавнее исследование показало предполагаемую роль инфекции HHV-6A (148). Вирус обнаруживался чаще в клетках щитовидной железы пациентов, страдающих тиреоидитом Хашимото, чем у пациентов контрольной группы, например, пациентов с болезнью Грейвса или многоузловым зобом.Это исследование также предоставило доказательства того, что инфицированные HHV-6 клетки щитовидной железы были восприимчивы к клеточному уничтожению, опосредованному NK-клетками, что указывает на возможный механизм индукции аутоиммунитета.

Связь HHV-6 с сердечными и сосудистыми заболеваниями была предложена несколькими авторами. HHV-6 был включен в список вирусов, которые могут вызывать миокардит и последующую хроническую кардиомиопатию, о чем свидетельствует частое обнаружение вируса в биоптатах сердечной мышцы (7, 189).

191). HHV-6 способен инфицировать эндотелий сосудов как in vivo , так и in vitro , что может поддерживать роль в генезе заболеваний, поражающих коронарные и периферические артерии (47, 192).Эти эффекты могут быть усилены ингибированием ангиогенеза, индуцированного экспрессией гена U94 (75).

Синдром хронической усталости — хроническое заболевание, вызывающее серьезные функциональные нарушения, патогенез которых не полностью изучен (193). Основные биологические аномалии включают маркеры хронической иммунной активации, а также нейроэндокринной дисфункции. Возможная роль HHV-6 в этом синдроме подтверждается многими исследованиями, демонстрирующими повышенную скорость событий реактивации вируса, как показали исследования ПЦР плазмы, сыворотки и спинномозговой жидкости (194

196).Как и ожидалось, данные, относящиеся к иммунным ответам HHV-6, более противоречивы. Опять же, нейротропизм вируса и его способность нарушать регуляцию воспалительных реакций являются косвенными аргументами в пользу рассмотрения его роли в заболевании, но, по-видимому, недостаточно, чтобы рекомендовать терапию HHV-6 в этом контексте.

Что касается злокачественных новообразований, предполагаемая роль HHV-6 обсуждалась при болезни Ходжкина параллельно с накоплением данных, инкриминирующих ВЭБ (5, 7). Это особенно касается формы узелкового склероза у молодых людей (143, 197).Обратите внимание, что недавние результаты не обнаружили связи между ciHHV-6 и классической болезнью Ходжкина (198). Что касается других лимфопролиферативных заболеваний, гипотетическая роль HHV-6 в патогенезе и прогрессировании ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы подтверждается более высокой частотой обнаружения и более высокой нагрузкой ДНК HHV-6 в опухолевой ткани, чем в других лимфомах (199 , 200).

ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИЙ HHV-6

Противовирусные агенты Три препарата, первоначально разработанные для борьбы с инфекцией HCMV, показали свою эффективность против инфекции HHV-6 как in vitro , так и in vivo : ганцикловир, фоскарнет и цидофовир (Таблица 3 ).Ацикловир, символический противовирусный препарат против вируса простого герпеса и вируса ветряной оспы, активен против HHV-6 in vitro , но только в очень высоких концентрациях. Эти концентрации не могут быть легко получены в биологических жидкостях in vivo , что объясняет, почему HHV-6 следует считать естественно устойчивым к этому агенту (201). Три эффективных соединения против HHV-6 проявляют одинаковую ингибирующую активность против HHV-6A и HHV-6B in vitro (3, 202

204).Механизмы этой противовирусной активности аналогичны как для HCMV, так и для HHV-6: вирусная ДНК-полимераза специфически ингибируется трифосфорилированной формой ганцикловира, дифосфорилированной формой цидофовира и фоскарнетом, в последнем случае без какой-либо химической модификации.

ТАБЛИЦА 3

Соединения, демонстрирующие эффективность против HHV-6

Первая стадия фосфорилирования ганцикловира катализируется протеинкиназой, кодируемой геном HCMV UL97 или HHV-6 U69, в то время как дальнейшие стадии фосфорилирования ганцикловира и две стадии фосфорилирования цидофовира зависят от активности клеточных киназ.В соответствии с этим механизмом действия приобретенная вирусная устойчивость к этим лекарствам была связана с мутациями целевых вирусных генов, участвующих в лекарственной чувствительности как для HCMV, так и для HHV-6: генов протеинкиназы и ДНК-полимеразы в случае устойчивости к ганцикловиру и Ген ДНК-полимеразы только в случае устойчивости к фоскарнету и цидофовиру (123, 205

208). Соответственно, следует учитывать риск одновременной резистентности разных видов герпесвирусов к одному и тому же лекарственному средству в результате сопутствующего отбора мутаций в гомологичных генах.Это было проиллюстрировано сообщением об устойчивости HHV-6 к ганцикловиру после длительного лечения HCMV-инфекции этим препаратом (205). HHV-6 и HCMV не экспрессируют тимидинкиназу, фермент, который выполняет первую стадию фосфорилирования для других антигерпетических препаратов, таких как ацикловир, пенцикловир и бривудин. Это частично объясняет низкую активность этих препаратов против HCMV и HHV-6.

Помимо стоимости и возможности выбора устойчивых к лекарствам вирусов, эффективные препараты против HHV-6 обладают еще одним недостатком, который может ограничивать их использование у пациентов: несмотря на их избирательность в отношении вирусных ферментов, они проявляют определенную степень токсичность для клеток и органов человека, i.е. костный мозг в случае ганцикловира и почки в случае фоскарнета и цидофовира. О полезности этих противовирусных препаратов против заболеваний, которые, как считается, вызываются HHV-6, сообщалось для людей, но только в контексте неконтролируемых исследований (5). Следовательно, предполагаемая эффективность этих препаратов in vivo официально не продемонстрирована, и ни один из них официально не одобрен для лечения инфекции HHV-6. Точно так же возможная синергическая активность этих соединений, вводимых вместе, например ганцикловира и фоскарнета, как ранее было продемонстрировано для HCMV, еще не доказана для HHV-6.

Другие нуклеозиды или аналоги нуклеотидов являются потенциально эффективными лекарствами, особенно некоторые производные фосфонатов, которые в настоящее время находятся в стадии доклинических разработок или ранних клинических испытаний (203, 209, 210). Бринцидофовир, также известный как CMX001, представляет собой липидно-сложноэфирное производное цидофовира, вводимое перорально, которое является активным против многих ДНК-вирусов, включая HHV-6, обнаруживается в значительных количествах в спинномозговой жидкости пациентов, прошедших лечение, и менее токсичен для почек, чем цидофовир. (137, 204, 211).Артесунат — производное артемизинина, лекарства, применяемого для лечения малярии. Было доказано, что он подавляет репликацию нескольких вирусов герпеса человека in vitro , в частности, HCMV и HHV-6, и был назначен для лечения инфекций HCMV in vivo в качестве милосердного применения. Его механизм противовирусной активности, вероятно, включает модуляцию путей клеточной активации с участием Sp1 и NF-κB (212, 213). Валомацикловир, препарат, первоначально разработанный против вируса ветряной оспы, также показал значительную активность против HHV-6 in vitro (214

216).Другие противовирусные соединения продемонстрировали многообещающую экспериментальную активность против HHV-6, включая аналоги нуклеозидов / нуклеотидов SS2242, A-5021, циклопропавир и 3-деаза-HPMPA и ненуклеозидный ингибитор CMV423 (4, 217).

222). Все они все еще находятся на стадии доклинической разработки.

Недавно было рассмотрено дополнительное использование иммунотерапии, особенно в контексте HSCT, посредством генерации поликлональных цитотоксических Т-лимфоцитов, нацеленных на несколько условно-патогенных вирусов, включая HHV-6 (100, 203).Концепция адоптивной терапии, основанной на этих Т-клетках, очень привлекательна из-за возможности обойти цитотоксичность и резистентность лекарств, но требует подтверждения в текущих клинических испытаниях.

Показания и ведение клинического лечения HHV-6 Независимо от введения каких-либо противовирусных препаратов ключевым фактором контроля активной инфекции HHV-6 является обращение иммуносупрессии, когда этот благоприятный фактор присутствует и доступен для медицинской модуляции. Таким образом, снижение дозы иммуносупрессивных препаратов является ценным подходом, который следует учитывать, когда этот вариант доступен (11, 223).

Общая стратегия противовирусной терапии HHV-6 может быть вдохновлена ​​современной практикой лечения против HCMV, что приводит к выбору между профилактическим, упреждающим и лечебным подходами (рис. 2). Существенной мишенью является активная инфекция, поскольку доступные лекарства неэффективны против потенциально пагубных последствий скрытой инфекции. Таким образом, вирусологические данные предоставляют ценную информацию для определения наиболее удобной стратегии. Профилактическое лечение имеет преимущество в том, что полностью защищает людей из групп риска от пагубных последствий активной репликации HHV-6, предотвращая первичную инфекцию (в основном у детей) или реактивацию (у большинства взрослых).Однако эта стратегия требует лечения большого числа людей, например практически всех пациентов с ослабленным иммунитетом; влечет за собой высокие затраты; и подвергает людей многочисленным побочным эффектам, а также возникновению резистентности. И наоборот, лечебная терапия начинается после того, как диагностировано заболевание, связанное с HHV-6, что касается меньшего числа людей, но подвергает их риску терапевтической неудачи из-за позднего вмешательства. Превентивная терапия — это среднее решение, при этом обнаружение репликации вируса на значительном уровне является стартовым сигналом для терапии до любого заявленного заболевания.Его экономическая эффективность предположительно благоприятна, но его показания требуют точного анализа динамики репликации HHV-6. Обратите внимание, что в отношении инфекции HCMV раннее обнаружение реактивации вируса с помощью молекулярных инструментов на основе ПЦР позволило успешно превентивную терапию, особенно у реципиентов трансплантата (122).

FIG 2

Обзор трех основных вариантов лечения инфекции HHV-6. Символы «+» и «-» указывают на наличие, отсутствие и / или уровень указанного параметра.

Заманчиво предположить, что следующие пункты могут служить дополнительными критериями для начала терапии: (i) продемонстрированная активная инфекция со значительно повышенной вирусной нагрузкой в ​​отсутствие ciHHV-6; (ii) контекст подавления иммунитета; (iii) сопутствующие клинические симптомы, связанные с репликацией вируса на патофизиологической основе; и (iv) отсутствие какого-либо другого возбудителя, в частности HCMV, но с учетом того, что ганцикловир, фоскарнет и цидофовир также активны против инфекции HCMV.Как указывалось ранее, на сегодняшний день природа видов HHV-6, HHV-6A или HHV-6B, не считается ключевой характеристикой при принятии решений о лечении. Принимая во внимание все доступные данные, в настоящее время кажется преждевременным предлагать профилактическую терапию для предотвращения реактивации HHV-6 или превентивную терапию вирусологически доказанной активной инфекции для предотвращения клинических проявлений. Спонтанная эволюция реактиваций HHV-6 и их связь с заболеванием недостаточно изучены, чтобы использовать такие терапевтические стратегии.Очевидно, что активные инфекции HHV-6 во многих случаях контролируются спонтанно, что подчеркивает риск назначения лечения без какой-либо необходимости. Соответственно, Международный форум по управлению герпесвирусами и Американское общество трансплантологии не рекомендуют противовирусную профилактику инфекции HHV-6, но способствуют началу противовирусной терапии в случае энцефалита HHV-6. Ганцикловир и фоскарнет для внутривенного введения предлагаются в качестве препаратов первого ряда (164, 223, 224). Однако на международном уровне не было одобрено никаких других рекомендаций по терапии активных инфекций HHV-6, в то время как многие вопросы остаются нерешенными.Эти вопросы касаются точного времени начала терапии, предпочтительного лекарства, которое будет использоваться, и продолжительности лечения. Дополнительным вопросом является поддерживающая терапия, назначаемая для предотвращения рецидивов после того, как острое заболевание было куплено.

Действительно, лимбический энцефалит у пациентов с ТГСК удовлетворяет большинству критериев, перечисленных выше, и, очевидно, является потенциальной мишенью для противовирусных препаратов. Тяжелые заболевания ЦНС, связанные с первичной инфекцией у детей, могут быть еще одним приоритетным показанием, но данные, подтверждающие это предположение, должны быть усилены.В качестве общего комментария в случае заболевания ЦНС, связанного с инфекцией HHV-6, ганцикловир и фоскарнет, по отдельности или в комбинации, могут быть предпочтительнее цидофовира, так как последний препарат проникает через гематоэнцефалический барьер у людей. является спорным (225). Исследования по определению дозировки и продолжительности противовирусной терапии еще не проводились. Поэтому в большинстве случаев используются схемы терапии ЦМВ с приблизительной продолжительностью от 3 до 4 недель (165).

Какими бы ни были показания, эффективность противовирусной терапии необходимо контролировать по сопутствующему регрессу клинических симптомов и снижению вирусной нагрузки, как это выполняется для оценки ответа на лечение против HCMV (122).Расхождение между развитием заболевания и вирусными параметрами может привести к подозрению на наличие возбудителя, отличного от HHV-6, или патогенного механизма, отличного от прямых эффектов активной инфекции. Кроме того, терапевтическая неудача после длительного приема эффективного противовирусного препарата может привести к подозрению на появление резистентного вируса и должна способствовать проведению теста на лекарственную чувствительность на основе фенотипического анализа или генетического анализа (226). Устойчивость HHV-6 к противовирусным препаратам в настоящее время не является таким важным вопросом, как для HCMV (122).Эта слабая озабоченность по поводу устойчивости коррелирует с ограниченным применением противовирусных препаратов против этого вируса. Однако риск резистентности к HHV-6 в результате предыдущего контакта с лекарствами в контексте других сопутствующих герпесвирусных инфекций, особенно инфекции HCMV, действительно существует, и о нем следует помнить (205).

При любом показании для валидации терапевтических вариантов против инфекций HHV-6 потребуются рандомизированные контролируемые терапевтические испытания, единственная ценная стратегия для разработки официальных руководств по лечению (203).

НЕОБХОДИМЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Расшифровка клинического воздействия хромосомной интеграции В дополнение к трудностям интерпретации результатов для диагностики тестирования нуклеиновых кислот, ciHHV-6 вызывает многочисленные теоретические клинические проблемы, связанные с реактивацией вируса, нарушением регуляции иммунных ответов и нестабильностью иммунной системы. клеточный геном. Если будет доказано, что эти явления могут значительно изменить частоту возникновения рака и воспалительных, аутоиммунных или вызванных лекарствами заболеваний гиперчувствительности у субъектов ciHHV-6.Они также могут изменить частоту побочных эффектов и общий прогноз трансплантации и переливания крови для пациентов, получающих клетки крови или органы ciHHV-6 (66). Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, чтобы прояснить эти моменты и предоставить четкую информацию для лиц, несущих ciHHV-6. Это можно сделать с помощью ретроспективных исследований, чтобы определить, значительно ли чаще встречается ciHHV-6 при некоторых заболеваниях. В качестве альтернативы проспективные исследования когорт людей ciHHV-6 будут анализировать возникновение конкретных заболеваний по сравнению с когортами контрольных субъектов.

Дифференциальная патогенная роль HHV-6A и HHV-6BHHV-6A и HHV-6B теперь определены как отдельные виды вирусов (22). Предполагается также, что их эпидемиологии отличаются друг от друга в отношении времени приобретения вируса при жизни, их роли в первичной инфекции HHV-6 в зависимости от географического региона, их распределения в тканях человека и способов передачи вируса от человека к человеку. Основные вопросы относятся к ассоциациям болезней. В некоторых сообщениях предполагалось, что вирус HHV-6A более серьезен по сравнению с HHV-6B, особенно при острых и хронических заболеваниях ЦНС, предположительно связанных с инфекцией HHV-6.Однако только HHV-6B был связан с мезиальной височной эпилепсией и эпилептическим статусом, в то время как только HHV-6A был связан с тиреоидитом Хашимото (148, 159, 227). В настоящее время важно проводить четкое различие между обоими видами во всех исследовательских проектах, касающихся эпидемиологии и патогенности HHV-6. Это различие может пролить свет на наше понимание различных инфекционных событий, которые в совокупности обозначаются как инфекция HHV-6. Это, в свою очередь, позволило бы нам определить конкретные стратегии диагностики и лечения на более актуальной основе.

Причинная роль HHV-6 в хронических заболеваниях Связь HHV-6 с хроническими заболеваниями подтверждается иммунологических и молекулярных исследований in vivo , а также экспериментальными данными на клеточных моделях. Однако убедительная демонстрация причинной роли HHV-6 в таких заболеваниях, как рассеянный склероз, тиреоидит Хашимото и хроническая кардиомиопатия, в качестве первоначального индуктора или дополнительного триггера, представляет собой огромную проблему. Повсеместное распространение и пожизненная продолжительность инфекции HHV-6 создают серьезные препятствия для проведения исследований методом случай-контроль и / или проспективных исследований.Клинические исследования, основанные на потенциальных благоприятных эффектах препаратов против HHV-6 или иммунных эффекторов при этих заболеваниях, имеют очень ограниченные возможности. Эти ограничения связаны с небольшим количеством доступных ингибиторов вирусов, огромным количеством параметров, которые необходимо исследовать, и большой продолжительностью экспериментальной терапии, которая может подвергать леченных пациентов многочисленным побочным эффектам. Кроме того, сложные хронические заболевания могут зависеть от множества патогенов, которые также чувствительны к применяемым противовирусным препаратам, таких как HCMV и другие герпесвирусы.Это затрудняет интерпретацию терапевтических эффектов с учетом возможной этиологической роли HHV-6.

Алгоритмы и приоритеты лечения HHV-6 Несмотря на неопределенность в отношении патогенности HHV-6 и ограничения терапевтических возможностей, было бы целесообразно разработать алгоритмы с двойной целью: улучшить знания об инфекции HHV-6 и ее общем прогнозе у пациентов. . Ситуация, которая в настоящее время представляется наиболее благоприятной для применения таких алгоритмов, — это активные тяжелые инфекции HHV-6 (рис.3). Есть много причин для этого. Активную репликацию HHV-6 можно уверенно диагностировать и количественно оценить с помощью современных молекулярных инструментов, ее динамику, оцениваемую в последовательных образцах, можно сопоставить с клиническими симптомами, она может вызывать очень серьезные заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, и является удобной мишенью для ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *