Будьте всегда 120 на 70!

Содержание

Интервал между прививками АКДС (Пентаксим): через сколько ставить вторую?

Последнее время активно распространяется антипрививочное движение в интернете. Одна из самых спорных вакцин – АКДС, которая часто вызывает побочные реакции и осложнения, малыши после нее плохо себя чувствуют. Однако польза от вакцинации значительно превышает возможные риски.

По статистике количество поствакцинальных осложнений ниже числа последствий перенесения опасных, порой смертельных заболеваний. После того как стали массово делать прививки малышам, случаи летального исхода и инвалидности от распространенных ранее болезней стали редкостью. Стоит только вспомнить, что еще в начале 20 века из всех рожденных детей половина умирала в раннем возрасте.

Вакцинация производится согласно Национальному календарю прививок

Отличие препарата АКДС и Пентаксим

АКДС – это название вакцины российского производства для профилактики заболевания коклюшем, дифтерией и столбняком. Для удобства так называют саму прививку и все ее аналоги иностранного и отечественного изготовления.

Пентаксим – это французский препарат, который, кроме этих болезней, дополнительно защищает от полиомиелита и гемофильной инфекции. Он широко используется в Европе и США.

Прививать ребенка можно той или другой вакциной, обе они ставятся внутримышечно в переднюю часть бедра. Разница заключается в том, что в поликлинике по умолчанию ребенку поставят АКДС. Вакцинация российским препаратом входит в услуги, оказываемые по полису медицинского страхования. Вакцину импортного производства придется приобретать за свой счет или поставить платно в клинике, где нужно будет не только оплатить сам препарат, но и консультацию специалиста.

Основное различие этих вакцин в том, что в средстве Пентаксим используется клеточная оболочка вируса коклюша, а не сам вирус. Такие препараты называются бесклеточными, они легче переносятся детьми. Риск возникновения поствакцинальной реакции значительно ниже. В АКДС присутствует убитый вирус коклюша, он часто провоцирует побочные эффекты у малышей. Детям с ослабленной иммунной системой и аллергикам порекомендуют поставить именно французскую вакцину или другие импортные аналоги.

Другое существенное отличие этих прививок – в российской содержатся опасные для здоровья вещества, мертиолят и формальдегид. Эти компоненты тоже часто провоцируют негативные реакции детского организма.

К плюсам Пентаксим можно отнести то, что при использовании препарата нужно будет делать меньше уколов малышу (от полиомиелита и гемофильной инфекции). Все родители знают, что детки испытывают большой стресс при вакцинации, поэтому это тоже играет роль при выборе препарата для прививки.

В целом же вакцины взаимозаменяемы. После первой АКДС можно смело ставить Пентаксим и наоборот. Единственный момент, который следует учесть – это смещение графика вакцинации от полиомиелита. В России прививка от гемофильной инфекции не входит в перечень обязательных, у нас используют вакцину от пневмококковой инфекции. Они похожи своими последствиями (пневмония, менингит и осложнения ОРВИ), но это разные бактериальные возбудители, поэтому вводить вакцину от пневмококка после Пентаксим можно.

График вакцинации АКДС и интервалы между введением препарата

Согласно утвержденному Национальному календарю прививок АКДС ставится детям по следующей схеме:

  • 3 месяца;
  • 4.5 месяца;
  • 6 месяцев;
  • 18 месяцев;
  • 6-7 лет;
  • 14 лет.

Между первыми тремя прививками АКДС интервал не должен быть менее 35-40 суток. Между первой и второй вакцинацией максимальный перерыв не должен быть больше трех месяцев (12 недель). Последующие прививки нужно сделать с интервалом между ними 28-29 дней.

Главное условие – до 1,5 лет малыш получает вакцину от дифтерии, коклюша и столбняка 4 раза. При наличии относительных противопоказаний (ОРВИ, аллергия) следующая прививка переносится.

График проведения прививки Пентаксимом и промежутки между инъекциями

В целом график введения Пентаксим приблизительно соответствует схеме вакцинации АКДС. Между первыми 3 прививками Пентаксим соблюдается интервал не менее 45 дней. Этот перерыв рассчитывается исходя из того, что именно такой промежуток требуется для развития побочных реакций на предыдущую прививку. При подозрении на их возникновение обязательно обратитесь к своему участковому педиатру. Максимальный промежуток между прививанием Пентаксимом тот же, что и у АКДС.

Следующие по графику инъекции проводятся уже не ранее, чем через месяц. После 1 года препарат вводится без вакцины против гемофильной инфекции, которая поставляется отдельно от содержимого шприца. Для ревакцинации промежуток должен составлять не менее полугода после третьей прививки Пентаксим.

Эти же временные интервалы следует соблюдать между Пентаксимом и АКДС. Замена препарата производится, например, при очень тяжелой реакции ребенка на первую АКДС или при значительном ослаблении его иммунной системы.

Перед проведением вакцинации ребенка обязан посмотреть педиатр, поскольку на момент прививки малыш должен быть абсолютно здоров

Используя для формирования иммунитета Пентаксим нужно учесть, что график прививок от полиомиелита тоже изменится. Именно поэтому ставить Пентаксим следует под наблюдением квалифицированного специалиста. Он составит корректный план прививок для вашего малыша, учитывая состояние его здоровья и особенности организма.

В каких случаях время между плановыми вакцинациями может быть увеличено и на какой срок?

Особенность формирования иммунитета при вакцинации в том, что прово

АКДС прививка детям — график прививок, подготовка, последствия

Содержание статьи

1. Виды вакцин
2. Делать ли АКДС ребенку?
3. Сколько раз делают привику?
4. Первая вакцинация
5. Вторая вакцинация
6. Третья вакцинация
7. Куда ставится привика?
8. Подготовка ребенка к АКДС
9. Ребенок после прививки АКДС — на что обратить внимание
10. Реакция ребенка на АКДС — побочные эффекты

Виды вакцин

Делать ли АКДС ребенку?

«Делать ли АКДС ребенку» – это вопрос волнует каждую маму и задается он с разными акцентами — кому то важна информация о возможности неврологических патологий после ее постановки, а кому-то нужно понимать — можно ли делать ее в данный момент.

Не волнуйтесь о том, что слишком разнообразное количество компонентов дадут сильную нагрузку на организм ребенка. Важно не сколько частей, а как они совместимы между собой. Изобретение препарата АКДС в свое время было революционным прорывом в вопросах прививания детей и сейчас прочно стоит на позициях стабильности, новаторства и надежности.
ВАЖНО. Делать такой укол нужно, но только после тщательного осмотра дитя у педиатра и предварительного наблюдения за его состоянием в течение нескольких дней — тогда дитя избежит неприятных последствий укола. Ведь именно невнимательное отношение к здоровью малыша, неверное введение и негодный препарат по данным исследования Всемирной организации здравоохранения — лидеры по основаниям осложнений на прививку АКДС.
До момента появления прививки от дифтерии погибала пятая часть детей, от столбняка процент смертности был ужасающе высок — 85%. Да, у АКДС есть свои особенности. Она — не дар небес, но однозначно нужна.

Сколько раз делают привику?

Для того, чтобы появился иммунитет нужно 4 раза вводить препарат. Дитя получает вакцину по следующему расписанию

  • Первый раз в 3 месяца,
  • Потом в 4,5,
  • Затем когда малышу исполняется полгода
  • Последнюю из 4 порцию ребенку введут в полтора года.

За счет получения этих доз малыш вырабатывает иммунитет и все остальные уколы лишь содействуют поддержанию оного. Еще раз прививают детей в 6-7 лет и в 14. Далее — равномерно, через каждые 10 лет.

Первая вакцинация

Ребенку 3 месяцаи походит время первой АКДС. Такой срок обоснован тем, что антитела, доставшиеся малышу от мамы остаются в крови ребенка порядка 60 дней. И если первую инъекцию не поставят сейчас, то можно сделать это в любое время до четырех лет включительно.

Дальше, если этого не сделать — ребенка будут вакцинировать только от АДС. Первый укол можно сделать любым препаратом — зарубежным или отечественным. Учитывайте, что АКДС и Тетракок могут провоцировать реакцию постпрививочную (не путать с осложнением!!). Иностранный Инфанрикс принимается организмом ребенка проще. Когда есть финансовый ресурс, то лучше уколоть именно эту вакцину.

Вторая вакцинация

Вторая по счету инъекция делаетсячерез полтора месяца. Иммунный ответ организма скорее всего будет гораздо сильнее, чем в первый раз. Так случится потому, что после первой дозы тело уже «познакомилось» с компонентами микробов, а вторая встреча вызывает более бурный ответ. Так происходит с основной массой ребятишек.

Чувствуете, что по каким-то причинам пропускаете вторую вакцинацию — поставьте укол сразу, как позволит здоровье малыша, тогда она зачтется как вторая. Как уже говорилось выше — на АКДС реагируют и если в первый раз ответ была сильным, то для второго укола можно использовать либо менее реактогенные вакцины типа Инфанрикса, или сделать укол АДС, исключив коклюшный компонент (клетки коклюшного микроба), который и становится причиной таких бурных проявлений организма.

Третья вакцинация

Куда ставится привика?

Препарат вводится внутримышечно— это обосновано тем, что необходим выход составляющих частей препарата в кровь с определенной скоростью, что невозможно обеспечить, если ставить укол подкожно. В этом случае все старания пойдут насмарку. Ягодичные мышцы также не подходят опять же из-за большого количества подкожного жира и возможности образования абсцессов. Обычно прививку ставят в бедро ребеночка, подросткам и взрослым.

Абсолютный отказ к АКДС
  • заболевание в острой фазе (включая диатез)
  • аллергия на компоненты
  • иммунодефицит

Наличие проблем по неврологии может вывить необходимость прививки без коклюшной составляющей — то есть АДС. Откажут ребенку с лейкозом, женщине, ждущей ребенка и той, которая кормит грудью.

Искаженные противопоказания
  • ребенок родился недоношенным
  • у малыша перинатальная энцефалопатия
  • у родных ребенка есть аллергия
  • у родных ребенка есть судороги
  • близкие малыша когда-то непредсказуемо отреагировали на введение АКДС

Тут нужно дополнительно обследоваться у невропатолога и ставить вакцины типа Инфанрикса.

Подготовка ребенка к АКДС

Мы писали выше — эта вакцина дает максимальное количество реакций из перечисленных в утвержденном графике прививок. Готовясь к проведению укола (вместе с лекарственной подготовкой) нужно помнить о соблюдении правил.

  • обязательно вашему сыну или дочке нужно быть здоровыми в момент прививки
  • не кормите малыша за некоторое время до процедуры (примерно 3 часа)
  • малышу очень желательно сходить по-большому до прививки
  • не надо слишком тепло одевать ребенка

Разрешено употребление жаропонижающих и противоаллергических препаратов. Парацетамол и ибупрофен имеют некоторый обезболивающий эффект — болезненные ощущения в области укола возможно таким образом сгладить. Если нет эффекта от парацетамола — примените другое действующее вещество ибупрофен.

Правила готовности таковы

  • За пару дней начинают давать антиаллергическое — капли Фенистила, как вариант – Эриус
  • После прихода домой дайте малышу жаропонижающее обезболивающее (Нурофен), пусть чадо успокоится и поспит. Продолжайте поить противоаллергическими каплями, в эти сутки внимательно следите за температурой. В случае повышения ее разрешается сбивать. Первый день — контроль общего самочувствия и температуры, продолжаем противоаллергическое.
  • Второй день – контроль общего здоровья и температуры, продолжаем противоаллергическое.
  • Третьи сутки. Температуры тела стабилизировалась, лекарства от аллергии можно не пить.

Ребенок после прививки АКДС — на что обратить внимание

Малышу сделали укол – еще примерно полчаса не уходите далеко от больницы. Именно в этот период возможно появление самых первых и острых реакций. Не дай бог конечно, но моментальная доступность врача здесь станет критичной. Погуляйте в окрестностях поликлиники — в статье о прививках малышам мы уже писали об этом.

Не нужно ждать — дайте малышу сразу препарат типа Нурофена. Ученые не склонны здесь говорить о том, что высокая температура помогает выработке иммунитета у ребенка, скорее это неудобство и дискомфорт малыша.

Следите за аппетитом чада и не кормите его, если он не выражает на то явного желания. Чаще всего он просто хочет пить — вот жидкость ему сейчас очень полезна, чем больше тем лучше. Это может быть вода, чай, слабый отвар ромашки, только не сок из пакетиков.

Обеспечьте влажную воздушную среду в комнате ребенка (мокрой простынью накрыть батарею и менять ее по мере высыхания — как вариант) и температуру не выше 22 градусов.

Нужно больше гулять, но не в большом детском коллективе «у песочницы», а просто прокатить малыша вне зон скопления людей и полюбоваться природой.

Реакция ребенка на АКДС — побочные эффекты

Примерно треть детей реагируют на проведение этой прививки по особенному и родители должны учитывать, что это не патология и это не противоестественно. Все пройдет бесследно и не нарушит здоровье малыша.

Вакцина провоцирует следующие побочные эффекты

  • в месте прокола возникает краснота,болезненная припухлость.
  • Походка малыша изменяется (нарушается) из-за этой аномалии.
  • Ребенок плачет и хромает после АКДС.

Общие симптомы

  • повышается температура
  • ребенок беспокоится и капризничает
  • после АКДС ребенок спит
  • расстраивается аппетит
  • возможны рвота и понос

Все вышеперечисленное родители увидятв первые сутки. Это поправимо и не думайте об этом как об осложнениях.

Если все же несмотря на все подготовительные меры и тщательный контроль проявилась тяжелая реакция, а именно

  • непрекращающийся плач в течение нескольких часов
  • температура тела выше 39 градусов
  • на месте прокола образовался отек и пятно более 8 см диаметром

Лучше обратиться к врачу. Может статься, что к полученной организмом вакцине присоединилась инфекция, полученная за время ожидания предпрививочного осмотра у педиатра. Ослабленный организм дал сбой. Выход из этой ситуации подскажет только специалист. Никакого самолечения, только консультация врача.

Температура у ребенка после АКДС
Шишка у ребенка после АКДС
Покраснение после АКДС в месте укола

Обычная реакция из-за несильной воспалительной реакции. Пройдет само, если ребенок из-за этого не беспокоится дополнительно ничего не понадобится.

Кашель у ребенка после АКДС

Возможно его появление почти сразу, особенно если есть вопросы по части дыхательных путей малыша, организм так реагирует на коклюшную составляющую вакцины. Проходит за несколько дней. А вот если кашель начался не в первый день, а на вторые-третьи сутки мы видим типичную ситуацию, о которой писали тут чуть выше – проявилась инфекция, полученная за время ожидания предпрививочного осмотра у педиатра.

Обобщая и анализируя заранее информацию о прививке решать вам, родителям. Делать ли АКДС ребенку— только ваш выбор. Наша просьба — подойти к принятию решения без эмоций, с позиций разума. От очень серьезных заболеваний вы можете уберечь ребенка в случае положительного выбора. Подготовка, контроль и наблюдение — вот три кита успеха АКДС. А в сотрудничестве с педиатром и неврологом успех гарантирован.

Здоровья и счастья вашим ребятишкам!

Видео Доктора Комаровского

Как и любая профилактика, вакцинация адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной требует определенной подготовки и готовности родителей к возможным проблемам. Впрочем, они вполне преодолимы, подчеркивает Комаровский, если соблюдать определенный алгоритм действий.

Учитываем препарат

В первую очередь родители должны быть в курсе, вакциной какого производителя будут прививать их ребенка. Сегодня таковых препаратов множество, у них есть свои плюсы и минусы, но откровенно плохих вакцин на фармрынке на текущий момент нет. Родители никак не способны повлиять на выбор вакцины, так как препарат завозят централизованно в поликлиники. АКДС прививка, которую делают бесплатно.

Все о прививке АКДС — расшифровка, виды вакцин, осложнения

При появлении в семье маленького ребенка, возникает множество забот и хлопот, в том числе и о его здоровье. Как известно, чтобы малыш рос здоровым, у него должен развиться хороший иммунитет, то есть необходимо научить организм справляться с вирусами и бактериями.

Иммунитет против определенных вирусов вырабатывается, если ребенок переболел этим заболеванием. Но чтобы выработать защитную реакцию организма необязательно заболеть, часто достаточно ввести небольшое количество вируса – вакцину.

Поэтому важным этапом при формировании иммунной системы является вакцинация. Разработан специальный комплекс вакцин, который формирует иммунитет у детей к ряду опасных заболеваний. В этот комплекс входит вакцина АКДС.

Что такое прививка АКДС

Одной из обязательных прививок при вакцинации ребенка является прививка АКДС. Она способствует выработке в организме антител к коклюшной, дифтерийной и столбняковой инфекциям. Соответственно расшифровка АКДС – адсорбированная коклюшно-дифтерийно- столбнячная вакцина.

Заболевания, от которых она делается. Насколько они опасны?

Многие люди не знакомы с заболеваниями,
вызываемыми коклюшной, дифтерийной и столбняковой инфекциями.

Каковы признаки этих заболеваний, последствия, откуда они берутся. Родители часто не осознают, насколько важна прививка от этих болезней. Что же представляют собой эти инфекции:

    1. Коклюш – очень заразное инфекционное заболевание, вызываемое коклюшной палочкой.

Распространяется это заболевание как контактным путем, так и по воздуху.
Время возникновения первых симптомов после заражения 7-12 дней.

Основным симптомом, характеризующим коклюш, служит спастический приступообразный кашель, не поддающийся лечению обычными препаратами.

Однако такой кашель появляется не сразу. Поэтому коклюш часто принимают за обычное ОРЗ, так как начальные симптомы очень схожи.

Лишь позднее появляется характерный кашель. Очень тяжело протекает коклюш у младенцев, может возникнуть остановка дыхания при приступе кашля.

Более старшие дети переносят заболевание легче. Осложнением заболевания чаще всего является пневмония, в редких случаях могут быть судороги, энцефалопатия и другие.

Чаще всего возникают споры именно по прививке от коклюша. Некоторые специалисты считают ее малоэффективной, а побочные реакции вызывает чаще остальных. Однако, даже если привитый ребенок заболевает коклюшем, то переносит его в более легкой форме.

    1. Столбняк – острое опасное заболевание, которое выражается тяжелым поражением нервной системы с проявлением тонического напряжения скелетных мышц и судорогами.

Возбудитель болезни – столбнячная палочка. Высокий процент заболевания у новорожденных возникает при попадании инфекции через пупочную ранку.

Также часто заболевание связано с травматизмом. Заболевание развивается при попадании бактерии в подходящие для ее развития условия (в поврежденных тканях, где отсутствует доступ кислорода).

Может развиться при глубоких ранах, поражениях кожи, тканей (абсцессах, пролежнях, гангренах и др.), слизистой, попасть в организм во время родов и через пуповину, при манипуляциях с использованием нестерильных инструментов прочее.

Даже при небольших ранках и царапинах, особенно на ногах, укусах животных и прочих микротравмах возможно возникновение столбняка.

Вероятность смертельных случаев высока. Даже при наличии современной медицины около 18% заболевших умирают от возникающих осложнений, таких как сепсис, паралич сердца, пневмония и прочих, вызываемых токсическими поражениями, развивающимися при столбняке.

  1. Дифтерия – острое инфекционное заболевание, выражающееся сильнейшим воспалением дыхательных путей, чаще горла. Вызывается грамположительной бактерией – дифтерийной палочкой.

Основная опасность при этом заболевании – поражение ЦНС и сердечно-сосудистой системы, вызываемое токсином, который выделяют бактерии.Чаще всего восприимчивы к данной бактерии дети дошкольного возраста. Инкубационный период от 3 до 10 дней. Может передаваться при контакте с больным и воздушно-капельным путем.

Первыми признаками заболевания являются небольшая температура, покраснение миндалин, болезненность при глотании – сходны с признаками ОРЗ. Через неделю происходит либо выздоровление (при легкой форме, если ребенок вакцинирован), либо переход в тяжелую токсическую форму.

Самым эффективным способом предотвратить перечисленные заболевания служит вакцинация против них.

Стоит ли делать?

Вакциной АКДС прививаются дети в большинстве развитых стран.  Часто родители опасаются делать прививку АКДС, потому что иногда вакцина может вызывать очень негативные реакции и последствия.

Но большинство детей довольно хорошо переносят прививку АКДС либо вообще без последствий, либо с некоторыми краткосрочными побочными реакциями. Но иногда бывают и серьезные осложнения.

Естественно, что каждый родитель боится за своего ребенка. Но стоит ли полностью отказаться от прививок? Конечно, каждый родитель принимает решение сам.

Однако не стоит забывать, что многие заболевания, например, столбняк, ребенок может подхватить очень легко и последствия у не привитого ребенка будут весьма печальны. Не привитый ребенок может легко заболеть, находясь в коллективе с другими детьми, которые привиты, а значит, не болеют сами, но могут переносить возбудителя заболевания.

Часто отказ многих родителей от прививок вызывает локальные эпидемии болезней, которые, казалось, остались в прошлом.

Поэтому, чтобы решить проходить ли вакцинацию, необходимо взвесить все за и против. Ведь подойдя к вакцинации с серьезной подготовкой, можно значительно снизить риск осложнений от вакцины.

Некоторые родители очень боятся делать эту прививку, т.к. считают, что она может вызвать аутизм. На эту тему были проведены исследования и все подозрения оказались не основательными. А распустил эти слухи ученый, которые готовил и собирался продавать свою вакцину АКДС, т.е. таким образом он просто хотел избавиться от конкурентов.

Какую вакцину выбрать?

Существует несколько видов вакцин АКДС. Они различаются производителем (Россия, зарубежные страны), количеством компонентов, возможностью побочных эффектов и ценой.

Но, стоит отметить, что все зарегистрированные в стране вакцины АКДС качественные и имеют достаточную эффективность.

АКДС вакцина российских производителей выделяется  детским поликлиникам бесплатно.

Основными компонентами этой вакцины являются убитые микробы коклюша и очищенные анатоксины столбняка и дифтерии.

Прививку ставят с грудничкам 3 месяцев. Иногда в один день вместе с вакциной от полиомиелита.

Имеет ряд побочных эффектов. Особенно часто негативную реакцию вызывает цельноклеточный компонент коклюша. Поэтому, если имеются некоторые противопоказания или ребенок уже болел коклюшем, то используют более облегченную вакцину АДС, которая не содержит коклюшный агент и переносится гораздо лучше.

Инфанрикс– разновидность вакцины АКДС. Производится фармацевтической компанией GlaxoSmithKline.

Состав этой вакцины включает очищенные дифтерийный и столбнячный анатоксины, три очищенных коклюшных антигена и прочее. Так как компонент коклюша более расщеплен и очищен, то побочных эффектов у Инфанрикс гораздо меньше.

Начинать вакцинацию этим препаратом можно с двух месяцев.

Существуют комбинированные формы этой вакцины:

Инфанрикс ИПВ – помимо компонентов АКДС в состав вакцины добавлен неактивный вирус полиомиелита.

Инфанрикс ГЕКСА – в составе этой вакцины присутствуют антиген вируса гепатита B, полиомиелита и инфекции, которую вызывает возбудитель Haemophilus influenzae типа b.

Тетракок– еще одна из ряда вакцин АКДС с элементом против полиомиелита. В состав данной вакцины входят очищенные анатоксины дифтерии и столбняка, цельноклеточный коклюш и инактивированная вакцина от трех видов полиомиелита.

Негативная реакция встречается. Она обусловлена в основном клетками коклюша. В целом переносится хорошо, имеет высокую эффективность.

Пентаксим  – это бесклеточная вакцина АКДС производства Франции. В ее состав входит также компонент против гемофильной инфекции. Вероятность побочных эффектов снижена, т.к. коклюшный компонент расщеплен и очищен.

Кроме перечисленных, существует еще ряд вакцин АКДС, незначительно отличающихся своим составом, изготовленных прочими производителями.

Опыт многих врачей – педиатров показывает, что вакцины зарубежного производства имеют лучший эффект и переносятся легче. Однако они платные и стоят довольно дорого. Бесплатные отечественные вакцины тоже довольно хороши, но могут давать больше побочных эффектов. Какую лучше ставить – выбирать вам.

Если вы хотите привить ребенка импортной вакциной, а в вашей поликлинике такой нет, попробуйте обратиться в частную клини

Какие стратегии вакцинации и иммунные реакции более эффективны против ВИЧ-инфекции?

1. Введение

1.1. ВИЧ-инфекция и вакцинация

Согласно последним сообщениям, на конец 2013 года 35 миллионов человек жили с ВИЧ-1, подавляющее большинство из которых проживали в странах Африки к югу от Сахары с динамическими эпидемиями в Азии [1]. ВИЧ-инфекция приводит к постепенной потере CD4 + Т-лимфоцитов, содержащих иммунную компетентность, и прогрессированию до СПИДа. Эффективное лечение комбинированными антиретровирусными препаратами снижает вирусную нагрузку ниже определяемого уровня, но не может устранить вирус из организма.Более того, успеху комбинированных антиретровирусных препаратов препятствуют накопление токсичности лекарств и хроническая активация иммунной системы, ведущая к повышенному риску некоторых расстройств, не связанных со СПИДом, даже если репликация вируса подавлена. Следовательно, существует большая потребность в терапевтических стратегиях в качестве альтернативы комбинированным антиретровирусным препаратам [2]. Ожидается, что стратегии вакцинации против ВИЧ станут важнейшим компонентом борьбы с эпидемией ВИЧ [3, 4]. Иммунотерапия или терапевтическая вакцинация направлена ​​на усиление существующих иммунных ответов против ВИЧ или стимуляцию иммунных ответов.Эти иммунные ответы должны обеспечивать эффективное лечение путем контроля репликации вируса и предотвращения прогрессирования заболевания в отсутствие комбинированных антиретровирусных препаратов [2]. В последнее время особый интерес вызывают рентабельные и различные подходы к вакцине против ВИЧ-1. Как антитела, так и клеточно-опосредованные иммунные ответы считаются важными для предотвращения инфицирования ВИЧ-1 в слизистой оболочке, , то есть , точке входа для передачи половым путем [1]. Подавляющее большинство инфекций ВИЧ-1 происходит на слизистой оболочке при половом контакте.Следовательно, важно обеспечить защиту слизистого барьера от этого проникновения путем вакцинации слизистой оболочки. Некоторые пути вакцинации через слизистые оболочки, такие как кишечные пероральные или интраназальные вакцины, имеют значительные препятствия, которые ограничивают эффективность вакцины или создают риски для безопасности. Напротив, сублингвальная область рта может обеспечить простой способ вакцинации слизистой оболочки иммуногенами, но этот участок не всегда вызывает сильные иммунные ответы, особенно при использовании белковых антигенов [5].

В настоящее время вакцины, индуцирующие антитела, являются основным направлением в области профилактических вакцин против ВИЧ [6].Кроме того, терапевтические вакцины на основе Т-клеток сфокусированы на трех стратегиях: а) для увеличения уровней индуцированных вакциной ответов, б) для усиления ответов, направленных только на консервативные области вируса, и в) для использования репликационно-компетентных вирусные векторы [1]. Как правило, противовирусные Т-клеточные и В-клеточные ответы играют решающую роль в подавлении репликации ВИЧ во время хронической инфекции [7, 8]. Новые подходы к лечению ВИЧ включают как обычные терапевтические вакцины (, то есть , стратегии активной иммунизации с использованием иммуногенов, полученных из ВИЧ), так и использование блокаторов контрольных точек, таких как антитела против PD-1.Эти сложные терапевтические стратегии кажутся многообещающими подходами к борьбе с ВИЧ-инфекцией [7].

Самым большим препятствием для многих вакцин является изменчивость патогена. Таким образом, исследования должны быть в дальнейшем сосредоточены на функционально наиболее консервативных областях белков, общих для многих вариантов, включая ускользающие мутанты, индуцирующие как антитела, так и Т-клеточные иммунные ответы. Для векторных вакцин «универсальные» субъединичные иммуногены эффективно доставляются с использованием гетерологичных схем первичной бустерной вакцинации, которые могут быть дополнительно улучшены с использованием адъювантов и подходов к доставке [9–11].В нескольких исследованиях описана разработка вакцинных стратегий, включая улучшенные белки оболочки, содержащие мощные адъюванты, ДНК и векторы, экспрессирующие мозаику или консервативные последовательности, способные вызывать сильные релевантные иммунные ответы, такие как нейтрализующие антитела (NAb) и ненейтрализующие антитела, CD4 + и CD8 + клеточно-опосредованные иммунные ответы, иммунные ответы слизистых оболочек и иммунологическая память. Тип иммунного ответа, вызываемого различными иммуногенами, также может коррелировать с риском заражения ВИЧ.Например, антитела IgG к петле V2 gp120 связаны со сниженным риском ВИЧ-инфекции, тогда как антитела IgA, специфичные к Env, напрямую связаны с повышенным риском [12]. Как правило, комбинация двух независимых подходов, включающая индукцию широко нейтрализующих антител (bNAb) для предотвращения или уменьшения заражения и стимуляцию эффективных CTL-ответов, является в настоящее время используемой техникой для замедления прогрессирования заболевания на ранней стадии инфекции [13].

Вкратце, спустя более 20 лет после открытия ВИЧ, исследователи пытаются создать защитную вакцину против СПИДа.Проблема заключается в отсутствии базовых знаний об иммунологических требованиях для защиты от ВИЧ. Разнообразие вирусов и ускользание от иммунных реакций являются наиболее важными проблемами при разработке эффективной вакцины против ВИЧ. В этой главе мы представим проблемы при разработке вакцины против ВИЧ биологически и иммунологически. Кроме того, будут описаны различные стратегии вакцинации, чтобы определить лучшие стратегии, уже ориентированные на ВИЧ-инфекцию. В этой строке впервые будет продемонстрирована взаимосвязь между биологией ВИЧ и иммунитетом.

2. Иммуноген-индуцированные нейтрализующие антитела (NAbs)

Наиболее распространенные тесты на ВИЧ-инфекцию основаны на обнаружении антител против вируса. Таким образом, эти тесты могут также обнаруживать антитела, индуцированные кандидатной вакциной против ВИЧ. Выявление вакцин-индуцированных антител к ВИЧ с помощью серологических тестов называется серореактивностью, индуцированной вакциной (VISR) [6]. Нейтрализующие антитела полезны для идентификации нейтрализующих эпитопов вакцины и для понимания механизма сильной и широкой перекрестной нейтрализации, тем самым обеспечивая профилактическую и терапевтическую ценность [14, 15].Было показано, что некоторые NAb обеспечивают защиту от неонатальной инфекции ВИЧ-1 [16].

Были разработаны различные типы иммуногенов Env ВИЧ-1, которые экспрессируют эпитопы широко нейтрализующих антител и их предшественников. Для тримера Env ВИЧ-1 предложены три новые структуры, которые будут более иммуногенными, чем использованные ранее иммуногены: а) минимальные иммуногены, которые являются фрагментами Env-нейтрализующих эпитопов ВИЧ-1, б) промежуточные иммуногены Env (, например, , мономерный Env gp120) и в) различные формы тримеров Env [17].На сегодняшний день эти структуры не были способны заставить иммунную систему генерировать bNAb после вакцинации. Таким образом, для успешной вакцинации против ВИЧ-1 и индукции bNAb потребуется повторная иммунизация в течение длительного времени [17].

Текущие исследования ВИЧ-инфицированных пациентов с использованием сильно нейтрализующей сыворотки показали, что иммунная система способна вырабатывать антитела, нейтрализующие до 90% штаммов ВИЧ [18]. Нейтрализующие антитела связываются с консервативными сайтами gp120, и идентификация этих сайтов может помочь в разработке эффективных вакцин.Гликозилированные остатки (или углеводы) играют ключевую роль из-за связывания широко нейтрализующих антител с углеводами и объединения углеводных и пептидных элементов на gp120. Однако углеводы частично покрывают некоторые пептиды на поверхности оболочки, распознаваемые bNAbs. Таким образом, использование сконструированных гликопротеинов в качестве вакцин для стимуляции bNAb является предметом интереса при разработке вакцины против ВИЧ [18]. Ответы антител на гликопротеины оболочки ВИЧ-1 можно разделить на два: а) ненейтрализующие ответы, направленные на пептидные эпитопы, экспрессируемые на изолированных гликопротеинах оболочки, но не на тримерах нативной оболочки, ответственных за опосредование проникновения вируса в клетки-мишени; б) широко нейтрализующие ответы антител, направленные на эпитопы, экспрессируемые на тримерах нативной оболочки.В настоящее время выделено много мощных нейтрализующих антител широкого спектра действия для стимуляции профилактической и терапевтической активности на животных моделях. Эти антитела помогают нам улучшить дизайн вакцины и терапевтические стратегии против ВИЧ-1 [19]. Недавняя характеристика новых эпитопов для стимуляции широко нейтрализующих антител стимулировала исследования по синтезу новых антигенных конструкций для разработки вакцин, направленных против ВИЧ [20]. Таким образом, важным шагом в разработке вакцины является определение антител и эпитопов, связанных с широкой нейтрализацией ВИЧ.Действительно, иммуногены и / или протоколы иммунизации должны быть разработаны для увеличения созревания аффинности антител [1].

Что касается исследований, gp120 оболочки ВИЧ-1 является мишенью для нейтрализации антител против вируса. Конверт gp120 ВИЧ-1 демонстрирует большую степень вариабельности, что является серьезной проблемой для разработки вакцин против ВИЧ / СПИДа. Различные подходы использовались для повышения иммуногенности широко нейтрализующих эпитопов на gp120 ВИЧ-1 с ограниченным успехом [21].Например, иммуногенность gp120 и его эпитопов V3 усиливалась, когда gp120 совместно инъецировали с моноклональными антителами (mAb) в сайты связывания CD4 (CD4bs). Действительно, комплекс gp120 / CD4bs был мощным иммуногеном для индукции перекрестно-реактивных функциональных NAb против эпитопов V3 [21]. Напротив, проксимальная внешняя область мембраны (MPER) субъединицы gp41 гликопротеина оболочки ВИЧ-1 (Env) включает эпитопы для распознавания bNAb как важной области при разработке вакцины. Однако создание иммуногена для индукции bNAb в MPER затруднено из-за относительной недоступности MPER в нативной конформации Env [22].Следовательно, группа олигомерных иммуногенов gp41 была сконструирована для дальнейшего экспонирования MPER в подходящей конформации. Иммуногены включали различную длину N-гептад gp41 и вставку дополнительных эпитопов и гибких С-концов. Эти иммуногены использовали в двух различных стратегиях иммунизации, включая белки gp41 / gp140 и ДНК gp41 / gp160, связанные с различными адъювантами и способами. Было замечено, что иммуногены gp41 вызывают более высокие уровни MPER, чем иммуногены gp140. В стратегиях прайм-буста наилучшие ответы MPER были показаны в группах, получавших ДНК gp41, а затем белок gp41.Некоторые агенты могут влиять на иммуногенность MPER, такие как способ иммунизации, доза или адъювант. Как правило, эти данные подталкивают исследователей к разработке иммуногенов MPER с оптимизированными протоколами иммунизации [22]. Кроме того, агрегация вирионов ВИЧ-1 была обнаружена с помощью антител (IgG) к гликопротеину вирусной оболочки (Env). Нейтрализующие антитела, направленные к основанию V3 и гликан-зависимому эпитопу на gp120 и к вершине тримера Env, а также ненейтрализующие антитела к кластеру эпитопов I на эктодомене gp41 могут агрегировать вирионы, но нейтрализующие антитело 2G12, которое специфично для гликан-зависимого моновалентного эпитопа на gp120, не могло агрегироваться.Эти данные потенциально могут открыть путь для разработки вакцины против ВИЧ-1 [23].

3. Профилактические вакцины против ВИЧ

Исследования показали, что успешная вакцина-кандидат должна вырабатывать широкие антитела, нацеленные на белок Env. Были разработаны иммуногены, нацеленные на gp120, которые блокируют инфекцию у обезьян. Попытки вызвать персистирование антител осложнялись увеличением количества клеток-мишеней ВИЧ [24]. RV144, состоящий из первичной вакцины против канареечной оспы ALVAC-HIV (vCP1521) и буста AIDSVAX®gp120 B / E, был первой вакциной против инфекции ВИЧ-1, полученной в клинических испытаниях [1, 25].Анализ индуцированных вакциной иммунных ответов у вакцинированных-инфицированных и вакцинированных-неинфицированных добровольцев показал, что IgG, специфичный для области V1V2 gp120, был связан со сниженным риском заражения ВИЧ-1, а Env IgA в плазме был напрямую связан с риском инфицирования. Таким образом, исследования RV144 показали, что Env важен и, возможно, достаточен для стимуляции защитных ответов антител против ВИЧ-1, приобретенного через слизистую оболочку. Испытания эффективности были запланированы в гетеросексуальных популяциях на юге Африки и в Таиланде [1].Как правило, исследования приматов показывают, что Env является необходимым компонентом для успешной защиты от вирусных инфекций. Используются два подхода для индукции защиты, опосредованной Env-специфическими антителами: а) вакцины, которые вызывают сильные и широко реактивные нейтрализующие антитела против вирусов, которые распространены среди людей, б) вакцины, которые вызывают нейтрализацию антител только в менее распространенных штаммах ВИЧ. , но которые блокируют инфекцию ВИЧ-1 с помощью ненейтрализующих (nNAbs) механизмов [26, 27].Одни только мономерные белки оболочки ВИЧ-1 gp120 не смогли защитить людей из группы высокого риска от инфекции. Фактически, уровень и ширина выявленных NAb были недостаточными для защиты [1]. Более того, результаты показали, что IgG к линейным эпитопам в областях V2 и V3 gp120 является частью сложного взаимодействия иммунных ответов, которые вносят вклад в защиту в RV144 [28]. В RV144 Env IgG3 коррелировал со снижением риска ВИЧ-инфекции, ответ, который быстро снижался по сравнению с общими ответами IgG.Действительно, уровни Env-специфических ответов IgG3 и V1 / V2 IgG3 были высокими, и, наоборот, ответы IgG4 были значительно низкими у реципиентов вакцины RV144. Эти данные показали, что V2 IgG играет роль в защите от ВИЧ-1 инфекции. Как правило, увеличение величины, аффинности, широты и, что важно, частоты и стойкости V2- и V3-специфических антител подклассов IgG3 и IgG1 может обеспечить более высокий и надежный уровень защиты от инфекции ВИЧ-1. Индукция перекрестно-реактивного V1V2-специфического IgG поднимает гипотезу о кросс-кладовой защите.Дополнительные ревакцинации могут повысить уровень антител. Остаточные антитела против gp120 были обнаружены через 6-8 лет после вакцинации у вакцинированных против RV144. Дополнительное усиление увеличивало плазменные IgG-антитела gp120 и gp70 V1 / V2 с титрами выше, чем у RV144, при этом индуцировались слабые ответы gp120 IgA. Эти ВИЧ-специфические антитела IgG также были обнаружены в ректальном секрете, в то время как IgA не обнаруживались [29–34].

Что касается исследований, то антитела к ВИЧ, способные предотвращать бесклеточную или межклеточную передачу ВИЧ через слизистые оболочки, имеют решающее значение для разработки эффективных профилактических и терапевтических вакцин.Взаимодействие между антигенпрезентирующими клетками (APC) и ВИЧ приводит к передаче ВИЧ от клетки к клетке. В экспериментальной модели макака данные показали, что широко нейтрализующие антитела способны нейтрализовать широкий спектр штаммов ВИЧ, предотвращать передачу от клетки к клетке и защищать от инфекции [35]. Кроме того, опосредованное рецептором IgG Fcg (FcgR) ингибирование антител на участке слизистой оболочки может играть роль в защите от передачи ВИЧ через слизистые оболочки. Напротив, антитела IgA слизистой оболочки могут быть эффективными для защиты от передачи ВИЧ половым путем.Таким образом, определение ингибирующих эффектов антител имеет решающее значение для оценки защиты вакцин против ВИЧ [35]. Более того, большинство антител против различных вирусных белков описывают маркер (общий идиотоп), который распознается моноклональным антителом 1F7. Этот общий идиотип антител, индуцированных ВИЧ-1, был задействован в механизме иммунной памяти, связывающем ранние и поздние антитела, так называемом эффекте обратной стимуляции. Этот вывод был подтвержден аутоантителами, которые связываются с идиотопом 1F7 в сыворотках ВИЧ-1-инфицированных людей.Экспрессия общего идиотопа в антителах может обеспечить стратегию стимуляции В-клеток, отобранных для выработки антител против ВИЧ-1 и ВГС, что предполагает их значение для разработки вакцины [36].

Использование сильнодействующих адъювантов может также усиливать антиген-специфические ответы антител. Несколько адъювантов были протестированы на нечеловеческих приматах и ​​людях, что свидетельствует о значительном преимуществе белков оболочки ВИЧ, содержащих адъюванты MF59 и AS01. Исследование показало, что квасцы защищают макак от заражения вирусом обезьяньего иммунодефицита (SIV) mac251, в то время как MF59 не защищает, несмотря на его способность вызывать более высокие системные Т-клеточные и антительные ответы.Связанные с адъювантом различия в хоминге плазмобластов и индукции ключевых клеточных сигнальных путей могут объяснять эти эффекты. Состав gp120 ВИЧ-1 с MPLA и квасцами индуцировал значительно более высокие уровни нейтрализующих антител и лимфопролиферацию Т-клеток по сравнению с квасцами, MF59 или только MPLA. Важно отметить, что антитела к gp70 V1V2 (подтипы B, C и CRF01 AE) индуцировались быстрее, с большей величиной и большей стойкостью, чем gp120 с квасцами с адъювантом [37–42].Кроме того, композиция антигенов с твердыми наночастицами может продлить продолжительность ответа антител за счет увеличения локального удерживания антигена в тканях, вызывающих ответы B-клеток, усиления презентации антигена дендритными клетками (DC) и развития CD4 + Th-клеток, которые обеспечивают цитокины и сигналы, необходимые для инициирования соматической гипермутации и созревания аффинности для эффективной памяти В-клеток [1]. Кроме того, оценивалась способность двух адъювантов слизистой оболочки, включая α-галактозилцерамид (α-GalCer) в качестве мощного стимулятора Т-клеток естественных киллеров (NK) и CpG-олигодезоксинуклеотид (CpG-ODN) в качестве агониста TLR9, для усиления иммунных ответов. против антигена оболочечного белка ВИЧ-1 клады C gp140.Результаты показали, что CD4 + и CD8 + Т-клеточные ответы в системных тканях и тканях слизистой оболочки были значительно выше у мышей, иммунизированных gp140 в присутствии либо α-GalCer, либо CpG-ODN, и дополнительно усиливались при использовании обоих адъювантов. . Кроме того, использование двух адъювантов и особенно их комбинации эффективно повышало уровень gp140-специфических сывороточных IgG и вагинальных антител IgA. Ответы Т-клеток памяти, обнаруженные через 60 дней после иммунизации, показали, что α-GalCer более эффективен, чем CpG-ODN, а комбинация адъювантов α-GalCer и CpG-ODN была более эффективной, чем любой из них по отдельности [5].Другой подход называется разработкой вакцины B-клеточного происхождения. В этой линии рекомбинантные антитела, принадлежащие членам bNAb, использовали для определения конструкций оболочки ВИЧ-1 в качестве иммуногенов в стратегии первичной бустерной вакцинации. Эти конструкции оболочки используют репертуар наивных B-клеток, находящихся в костном мозге и вторичных лимфоидных тканях in vivo , и впоследствии стимулируют эволюцию B-клеток до тех пор, пока не будут вызваны клетки, продуцирующие bNAb [43, 44].

Предшественники В-клеток nNAb становятся активированными и интернализируют Env по сравнению с предшественниками В-клеток bNAb.Отчеты показали, что рациональные модификации иммуногена могут снижать активацию наивных B-клеток, которые приводят к таким nNAb, одновременно способствуя активации наивных B-клеток, что приводит к bNAb с реверсией зародышевой линии [43, 44]. У ВИЧ-инфицированных был идентифицирован ряд мощных нейтрализующих антител широкого спектра действия, хотя создание bNAb с использованием традиционных подходов к вакцинам оставалось неясным. Исследователи протестировали однократную дозу 3BNC117 или 10-1074 (mAb, специфичные для CD4-связывающего сайта и области V3 соответственно), а также комбинацию обоих антител.Данные показали полное снижение вирусной нагрузки после инфузии у макак, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (SHIV). Другой подход к созданию bNAbs состоит в том, чтобы обойти «нормальные» иммунные ответы и заставить нелимфоидные клетки продуцировать bNAbs in vivo с использованием генной терапии. Векторная иммунопрофилактика (VIP) — это метод генной терапии, при котором трансгены, кодирующие bNAb, доставляются непосредственно в мышечную ткань, где продуцируются bNAb. Два недавних исследования на животных продемонстрировали, что VIP может генерировать умеренные титры NAb, которые могут эффективно предотвращать in vivo ВИЧ-инфекцию в гуманизированной модели ВИЧ-инфекции костный мозг-тимус-печень (BLT) и модели обезьяньей иммунодефицитной инфекции макак [7].Недавние открытия показали, что широко нейтрализующие антитела, доставляемые аденоассоциированным вирусом (AAV), могут подавлять репликацию ВИЧ. В самом деле, однократная инъекция AAV может вызвать долгосрочные реакции антител в качестве терапевтического подхода при отсутствии антиретровирусных препаратов. Индукция опосредованных вектором антител может ингибировать передачу от клетки к клетке и репликацию ВИЧ. Этот результат представляет собой альтернативу дизайну вакцины на основе иммуногена и новое терапевтическое вмешательство, позволяющее осуществлять определенные манипуляции с гуморальным иммунитетом [45, 46].

Проблемой для разработки иммуногена ВИЧ-1 является индукция нейтрализующих антител против устойчивых к нейтрализации вирусов (уровень 2), которые контролируют передачу вируса от человека. Растворимый рекомбинантный тример гликопротеина оболочки ВИЧ-1, обладающий нативной конформацией (BG505 SOSIP.664), мог бы индуцировать NAb, эффективно противодействуя подобранной по последовательности вирусу Tier-2 у кроликов, но более слабым и сходным ответам у макак. Тример также стабильно стимулировал перекрестно-реактивные NAb против более чувствительных (Tier-1) вирусов.NAbs уровня 2 распознают конформационные эпитопы, которые различаются между животными и в некоторых случаях перекрываются с эпитопами, распознаваемыми широко нейтрализующими антителами, тогда как ответы уровня 1 нацелены на линейные эпитопы V3. Второй тример, B41 SOSIP.664, также вызывал сильный аутологичный ответ на NAb уровня 2 у кроликов. Таким образом, нативные тримеры могут представлять собой многообещающую отправную точку для разработки вакцин против ВИЧ-1, направленных на индукцию bNAb [47].

Цель вакцины против ВИЧ — выработать устойчивые и стойкие защитные антитела.Таким образом, важно индуцировать CD4 + Т-фолликулярных хелперных (TFH) клеток. Однако очень мало известно об ответе TFH на вакцинацию против ВИЧ и его относительном вкладе в величину и качество титров антител, вызванных вакциной [48]. В этой линии макакам-резус вводили ДНК / модифицированную вакцину против вируса осповакцины Ankara SIV с усилением gp140 гидроксидом алюминия и без него. Исследования показали, что бустерная иммунизация модифицированным вирусом осповакцины Анкара вызывает отчетливое и временное накопление пролиферирующих T-клеток CXCR5 + и CXCR5 CD4 в крови на 7-й день после иммунизации, и частота первых, но не последний коррелировал с TFH и ответами B-клеток в зародышевых центрах лимфатического узла.Кроме того, бустер gp140 вызывал перекос в сторону экспрессии CXCR3 на клетках TFH зародышевого центра, что было тесно связано с продолжительностью жизни, авидностью и потенциалом нейтрализации вызванного вакциной ответа антител. Однако клетки CXCR3 + преимущественно экспрессировали корецептор ВИЧ CCR5, а индуцированные вакциной клетки CXCR3 + CXCR5 + показали умеренную положительную связь с пиковым уровнем вирусемии после заражения SIV251. Эти данные продемонстрировали, что схемы вакцинации, вызывающие смещенные по CXCR3 клеточные ответы TFH, способствуют персистенции антител и вакцины с РНК

: введение | PHG Foundation

Вакцинация — одна из главных историй успеха современной медицины, которая значительно снижает заболеваемость инфекционными заболеваниями, такими как корь, и искореняет другие, такие как оспа.Обычные подходы к вакцинации не были столь же эффективными против быстро развивающихся патогенов, таких как грипп, или новых угроз болезней, таких как вирусы Эбола или Зика. Вакцины на основе РНК могут оказать влияние в этих областях из-за более короткого времени их производства и большей эффективности. Помимо инфекционных заболеваний, РНК-вакцины обладают потенциалом в качестве новых терапевтических возможностей для лечения основных заболеваний, таких как рак.

Сводка

  • В отличие от обычной вакцины, РНК-вакцины работают путем введения последовательности мРНК (молекулы, которая сообщает клеткам, что им строить), которая закодирована для специфического для болезни антигена, после того как он продуцируется в организме, антиген распознается иммунной системой, подготавливая это для борьбы с настоящим
  • РНК-вакцины производятся быстрее и дешевле, чем традиционные вакцины, а вакцины на основе РНК также безопаснее для пациента, поскольку они не производятся с использованием инфекционных элементов
  • Производство РНК-вакцин осуществляется в лабораториях, и этот процесс может быть стандартизирован и масштабирован, что позволит быстро реагировать на крупные вспышки и эпидемии
  • Большинство текущих исследований посвящено РНК-вакцинам от инфекционных заболеваний и рака, для которых существует несколько ранних клинических испытаний, также есть некоторые ранние исследования потенциала РНК-вакцин против аллергии.
  • Еще предстоит проделать большую работу, прежде чем мРНК-вакцины станут стандартным лечением, а пока нам нужно лучше понимать их потенциальные побочные эффекты и больше доказательств их долгосрочной эффективности

Что такое РНК-вакцины и как они работают?

Обычные вакцины обычно содержат инактивированные болезнетворные организмы или белки, созданные патогеном (антигены), которые действуют, имитируя инфекционный агент.Они стимулируют иммунный ответ организма, поэтому он настроен на более быструю и эффективную реакцию в случае воздействия инфекционного агента в будущем.

В вакцинах

РНК используется другой подход, который использует преимущества процесса, который клетки используют для производства белков: клетки используют ДНК в качестве матрицы для создания молекул информационной РНК (мРНК), которые затем транслируются для создания белков. РНК-вакцина состоит из цепи мРНК, которая кодирует специфический для болезни антиген. Как только цепь мРНК вакцины оказывается внутри клеток организма, клетки используют генетическую информацию для выработки антигена.Затем этот антиген отображается на поверхности клетки, где он распознается иммунной системой.

Как производятся и вводятся РНК-вакцины?

Основным преимуществом РНК-вакцин является то, что РНК можно получить в лаборатории из ДНК-матрицы с использованием легко доступных материалов, дешевле и быстрее, чем производство традиционных вакцин, которое может потребовать использования куриных яиц или других клеток млекопитающих.

Вакцины с РНК

могут быть доставлены несколькими способами: с помощью инъекций иглы и шприца или без иглы в кожу; путем инъекции в кровь, мышцы, лимфатический узел или непосредственно в органы; или через назальный спрей.Оптимальный путь доставки вакцины пока не известен. Точный процесс производства и доставки РНК-вакцин может варьироваться в зависимости от типа.

Типы РНК-вакцины

  1. Нереплицирующаяся мРНК

    Простейший тип РНК-вакцины, цепь мРНК упаковывается и доставляется в организм, где она поглощается клетками организма, чтобы произвести антиген.

  2. Самовоспроизводящаяся мРНК in vivo

    Нить мРНК патогена упакована с дополнительными цепями РНК, которые гарантируют, что она будет скопирована, как только вакцина окажется внутри клетки.Это означает, что большее количество антигена производится из меньшего количества вакцины, что помогает обеспечить более устойчивый иммунный ответ.

  3. Вакцина с нереплицирующейся мРНК дендритных клеток in vitro

    Дендритные клетки — это иммунные клетки, которые могут представлять антигены на своей клеточной поверхности другим типам иммунных клеток, чтобы помочь стимулировать иммунный ответ. Эти клетки извлекаются из крови пациента, трансфицируются РНК-вакциной, а затем возвращаются пациенту для стимуляции иммунной реакции.

Льготы

Преимущества вакцин с мРНК по сравнению с традиционными подходами: 1 :

  • Безопасность: РНК-вакцины не содержат частиц патогенов или инактивированных патогенов, поэтому не являются инфекционными. РНК не интегрируется в геном хозяина, и цепь РНК в вакцине разлагается после образования белка.
  • Эффективность: первые результаты клинических испытаний показывают, что эти вакцины вызывают надежный иммунный ответ и хорошо переносятся здоровыми людьми с небольшим количеством побочных эффектов.
  • Производство: вакцины можно производить быстрее в лаборатории с помощью процесса, который можно стандартизировать, что улучшает реакцию на возникающие вспышки.

Важные задачи

Способы изготовления мРНК-вакцин могут быть очень эффективными. Однако существуют технические проблемы, которые необходимо преодолеть, чтобы эти вакцины работали должным образом:

  • Непреднамеренные эффекты: цепь мРНК в вакцине может вызвать непреднамеренную иммунную реакцию.Чтобы свести к минимуму это, последовательности мРНК вакцины созданы так, чтобы имитировать последовательности, продуцируемые клетками млекопитающих.
  • Доставка: эффективная доставка вакцины к клеткам является сложной задачей, поскольку свободная РНК в организме быстро разрушается. Чтобы обеспечить доставку, цепь РНК включается в более крупную молекулу, чтобы помочь стабилизировать ее, и / или упаковывается в частицы или липосомы.
  • Хранение: многие вакцины с РНК, как и обычные вакцины, необходимо замораживать или охлаждать. В настоящее время ведется работа по надежному производству вакцин, которые можно хранить вне холодовой цепи, поскольку они будут гораздо более подходящими для использования в странах с ограниченными холодильными установками или без них.

Как можно использовать вакцины с РНК для здоровья человека?

Наиболее активными областями исследований РНК-вакцин являются инфекционные заболевания и рак, в которых ведутся исследования, а также проводятся ранние клинические испытания. Работа по использованию РНК-вакцин для лечения аллергии все еще находится на ранней стадии исследований 2 .

Инфекционные болезни

Исследователи, использующие традиционные подходы, изо всех сил пытались разработать эффективные вакцины против ряда патогенов, особенно вирусов, вызывающих как острую (грипп, лихорадка Эбола, Зика), так и хроническую (ВИЧ-1, вирус простого герпеса) инфекцию.РНК-вакцины исследуются как способ более быстрого и дешевого производства вакцин от этих болезней, особенно в ответ на возникающие вспышки. Клинические испытания мРНК-вакцин против гриппа, цитомегаловируса, ВИЧ-1, бешенства и вируса Зика проводились или продолжаются.

Пример из практики: в недавнем исследовании 3 изучалось использование программируемых самовоспроизводящихся РНК-вакцин, доставляемых в виде наночастиц, для лечения ряда инфекционных заболеваний, включая вирус Эбола, грипп h2N1 и Toxoplasma gondii, которые были эффективны на мышах.Эти вакцины могут быть изготовлены примерно за одну неделю и созданы против целого ряда заболеваний, что демонстрирует потенциальные сроки быстрого реагирования на вспышки болезней.

Противораковые вакцины

Противораковые вакцины — это форма иммунотерапии, при которой вакцина заставляет иммунную систему нацеливаться на рак. Изучаются вакцины на основе дендритных клеток и персонализированные вакцины против рака, в которых последовательность РНК в вакцине предназначена для кодирования раковых антигенов.На сайте Clinicaltrials.gov перечислены более 50 клинических испытаний РНК-вакцин от ряда видов рака, включая рак крови, меланому, глиобластому (рак мозга) и рак простаты.

Пример из практики: исследователи секвенировали геномы опухолей пациентов с меланомой. Они создали РНК, кодирующие мутантные белки, специфичные для рака пациентов, которые могут вызывать иммунный ответ, и превратили их в вакцины, специфичные для пациентов. Восемь из тринадцати вакцинированных не имели опухолей до двух лет спустя 4

РНК-вакцины — кто причастен?

Существует ряд компаний и инициатив, проявляющих интерес к РНК-вакцинам, включая Merit Consortium, который является европейской инициативой по разработке противораковых вакцин, а UniVax — это исследовательское сотрудничество по разработке универсальной противогриппозной вакцины.Такие компании, как Moderna Therapeutics, CureVac и BioNTech, участвуют в фазе I испытаний РНК-вакцин против рака и инфекционных заболеваний. Эти компании также изучают более широкое применение РНК-терапевтических средств для лечения заболеваний, при которых важные белки отсутствуют или дефектны, а лечение мРНК может быть использовано для экспрессии функциональной копии белка.

Использование РНК-вакцин для здоровья — каковы проблемы и основные соображения?

  • Исследования и клинические испытания: необходимы дальнейшие исследования для устранения технических препятствий, таких как стабильность и доставка вакцины.Пока неясно, какие методы производства в настоящее время являются лучшими. Данные клинических испытаний ограничены — необходимы более долгосрочные исследования для определения эффективности РНК-вакцин.
  • Производство: производство вакцины в настоящее время ведется в небольших масштабах, и неясно, позволяют ли существующие методы производить вакцины на уровне эпидемии.
  • Ресурсы: индивидуальный подход к противораковым вакцинам требует времени и ресурсов, и требуется работа, чтобы определить, является ли этот подход рентабельным.
  • Безопасность: необходимо лучше понимать побочные эффекты вакцины — они могут включать воспаление или аутоиммунные реакции.
  1. Парди Н., Хоган М.Дж., Портер Ф.В. и др. мРНК-вакцины — новая эра в вакцинологии. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (4): 261-279.
  2. Weiss R, Scheiblhofer S, Thalhamer, J. Создание и оценка профилактических мРНК-вакцин против аллергии. Методы Мол биол. 2017; 1499: 123-139.
  3. Чахал Дж.С., Кан О.Ф., Купер С.Л. и др.Наночастицы дендример-РНК создают защитный иммунитет против смертельной инфекции Эбола, гриппа h2N1 и Toxoplasma gondii с помощью однократной дозы. Proc Natl Acad Sci USA. 2016; 113 (29): E4133-42.
  4. Сахин У., Дерхованесян Э., Миллер М. и др. Персонализированные вакцины с мутаномной РНК мобилизуют полиспецифический терапевтический иммунитет против рака. Природа. 2017; 547 (7662): 222-226.

Frontiers | Характеристики эффективных индуцирующих Т-клетки вакцин против хронических вирусных инфекций

Введение

Наш организм постоянно подвергается воздействию различных патогенов, присутствующих в окружающей среде.Иммунная система укреплена физическими барьерами и разнообразными популяциями иммунных клеток, которые играют важную роль в защите от болезней. Долгосрочные иммунные ответы опосредуются антиген-специфическими лимфоцитами и антителами, которые образуются при проникновении патогена. B- и T-клетки памяти численно и функционально превосходят свои наивные клетки-предшественники, которые присутствовали до заражения, и при встрече с одним и тем же патогеном иммунные клетки памяти способны вызывать более быструю и мощную ответную реакцию (т.э., иммунологическая память) (1, 2).

Большинство профилактических вакцин против вирусных инфекций сосредоточено на индукции нейтрализующих антител. Действительно, доступны мощные индуцирующие антитела вакцины против заболеваний, вызванных вирусами. Тем не менее, они не обеспечивают долговременную эффективность и защиту от ряда хронических вирусных инфекций. Исследования на мышах, приматах и ​​людях предоставляют доказательства того, что эффективные профилактические вакцины против хронических (низкий и высокий уровень) реплицирующихся вирусов [i.е., герпесвирусы, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирус гепатита С (HCV)] должны вызывать сильный клеточный Т-клеточный иммунитет (3–5). Разработка профилактических вакцин, выявляющих Т-клетки, привлекает все большее внимание, хотя такие вакцины не всегда способны обеспечить стерилизующий иммунитет. Несмотря на различные многообещающие вакцины, способные стимулировать устойчивые Т-клеточные ответы, критические факторы Т-клеточной иммунной защиты против этих хронических инфекций четко не определены.Часто реакция памяти, вызванная вакцинами, не поддерживается и часто уменьшается со временем (6, 7). Таким образом, необходимы дополнительные знания, чтобы адаптировать способность вакцины вызывать стойкие Т-клеточные ответы CD4 + и / или CD8 + соответствующей величины и качества, чтобы эффективно способствовать очищению от патогенов. Выяснение механизмов, с помощью которых популяции антиген-специфичных Т-клеток опосредуют долгосрочную защиту от вирусов на поверхности тела и (лимфоидных) тканях, остается важной целью и будет способствовать разработке более эффективных и безопасных профилактических вакцин, вызывающих Т-клетки.Здесь мы рассматриваем детерминанты и механистические факторы эффективных популяций Т-клеток, участвующих в эффективности вакцины против хронических вирусных инфекций, и обсуждаем, как эти знания могут быть использованы для максимизации возможности создания эффективных платформ для вакцин против стойких вирусных инфекций.

Сложность антиген-специфического Т-клеточного ответа во время инфекции

Антиген-специфические взаимодействия между Т-клетками и ДК, приводящие к активации, могут первоначально быть недолговечными, а затем стабилизироваться и могут длиться до 12 часов.В этот период Т-клетки получают необходимые активирующие сигналы (8, 9). Для правильной активации наивных CD4 + и CD8 + Т-клеток необходимы родственные антигенные сигналы через TCR (сигнал 1), костимулирующие сигналы (сигнал 2) и сигналы, обеспечиваемые воспалительными цитокинами (сигнал 3) (10, 11 ). Экспрессия определенных хемокиновых рецепторов, таких как CCL19 и CCL21, усиливает иммунные ответы, стимулируя взаимодействия между Т-клетками и DC во время презентации антигена (12-15).Кроме того, секреция хемокинов активированными DC и CD4 + Т-клетками усиливает накопление CD8 + Т-клеток и помогает привлекать редкие антиген-специфические Т-клетки (16, 17). Активация Т-клеток приводит к изменению экспрессии различных молекул, включая интегрины, селектины и хемокиновые рецепторы, что приводит к модуляции ключевых внутриклеточных сигнальных событий, которые способствуют пролиферации, дифференцировке и миграции Т-клеток в воспаленные ткани (18-20 ).

После разрешения инфекции большая часть (90–95%) эффекторных Т-клеток элиминируется из-за запрограммированной гибели клеток, и остается лишь небольшой, но разнообразный пул клеток памяти (21, 22). Традиционно Т-клетки памяти классифицируются на две основные категории в зависимости от их способности к пролиферации, фенотипических особенностей и миграционного потенциала (23). Клетки эффекторной памяти T (T EM ) идентифицируются на основе комбинированной экспрессии и / или отсутствия определенных маркеров клеточной поверхности, включая KLRG1 hi / CD44 hi / CD127 lo / CD62L lo .Эти клетки обладают ограниченной способностью к пролиферации при запуске TCR, но быстро продуцируют эффекторные молекулы и цитокины, такие как IFN-γ и TNF (24, 25). T (T CM ) клетки центральной памяти отличаются экспрессией поверхностных маркеров KLRG1 lo / CD44 hi / CD127 hi / CD62L hi , обладают превосходной способностью к пролиферации и продуцируют цитокины, которые непосредственно связаны с лучшей вторичной экспансией, такой как интерлейкин (IL) -2. Вторичные лимфоидные органы являются основными местами самонаведения клеток T CM , тогда как клетки T EM преобладают в (нелимфоидных) тканях (26–29).Клетки T CM и T EM могут циркулировать, тогда как недавно обнаруженная новая категория T-клеток, присутствующих в тканях, не обладает миграционной способностью. Эти клетки, называемые резидентными клетками памяти T (T RM ), постоянно находятся в периферических тканях даже после того, как инфекция исчезнет. Клетки T RM присутствуют в большинстве органов и тканей и могут быть определены на основе экспрессии CD69 hi / CD62L lo / CD44 hi и других поверхностных маркеров (например,g., CD11a, CD38, CD49a, CD103 и CXCR3) (30–33). Однако состав этих маркеров зависит от тканеспецифических сигналов, а уровни экспрессии варьируются в разных тканях. Помимо этих трех основных подмножеств Т-клеток памяти, существует небольшое подмножество Т-клеток памяти, которые демонстрируют улучшенные качества стволовых клеток и способность к пролиферации по сравнению с другими подмножествами Т-клеток (34). Эти Т-клетки памяти, которые были обозначены как Т-клетки памяти стволовых клеток (T SCM клетки), демонстрируют фенотип, очень похожий на наивные Т-клетки (T N клетки), а именно KLRG1 lo / CD44 lo / CD127. hi / CD62L hi / CD69 lo , но также ко-экспрессирует антиген стволовых клеток (Sca-1), β-цепь рецептора IL-2 и IL-15 (CD122 и IL-2Rβ) и хемокиновый рецептор CXCR3 (34–39).В некоторых исследованиях сообщалось, что Т-клетки с ранней стадией дифференцировки могут быть индуцированы вакцинами (40, 41), но неясно, важна ли эта индукция для эффективности вакцины. Таким образом, вопрос о том, могут ли вакцины генерироваться в достаточных количествах T SCM -подобных Т-клеток, способных вызывать защиту, с помощью вакцин, требует дальнейшего изучения. Примечательно, что люди и мыши имеют в целом аналогичную биологию Т-клеток, и описанные выше подмножества (например, T CM , T EM , T RM и T SCM клетки) были описаны у обоих видов и общих аналогичные характеристики.

Живые аттенуированные, а также синтетические или субъединичные вакцины способны вызывать клетки T CM , T EM и T RM (30, 32). Что касается живых аттенуированных вакцин, индуцированные вакциной подмножества Т-клеток могут быть очень похожи на те подмножества, которые развиваются при инфицировании (42). Однако живые вакцины имеют недостатки (например, трансформация в вирулентную форму и требует охлаждения), что побуждает к разработке инактивированных, синтетических или субъединичных вакцин.Подмножества Т-клеток, которые развиваются при иммунизации этими вакцинами, сильно зависят от добавления адъювантов и способа введения (43).

Величина ответа Т-лимфоцитов важна для оптимальной защиты

Величина вирусоспецифических Т-клеточных ответов в значительной степени определяется инфекционной дозой и путем заражения (44). Более высокие инфекционные дозы обычно приводят к более высоким пиковым значениям эффекторных Т-клеток, и, соответственно, обнаруживаются большие количества Т-клеток памяти в кровотоке.Однако, если иммунная система подавлена, а репликация вируса остается на высоком уровне, это в конечном итоге приводит к истощению Т-клеток и плохому формированию памяти (45).

Учитывая часто наблюдаемую корреляцию между величиной Т-клеточного ответа и установлением иммунитета во время инфекций, простое определение величины Т-клеточного ответа, вызванного вакциной, уже может служить предиктором эффективности в условиях вакцинации. Ряд исследований показал прямую связь между размером ответа Т-клеток, вызванным вакциной, и способностью контролировать вирус (5, 46–48).Несколько параметров напрямую влияют на величину индуцированного вакциной Т-клеточного ответа. В случае живых (аттенуированных) вирусов размер начальной дозы инокулята коррелирует с величиной вакцино-специфического Т-клеточного ответа до тех пор, пока не будет достигнут пороговый уровень (49). Чтобы достичь таких же уровней, как и уровни, вызываемые вирулентным вирусом, размеры инокулята обычно выше для вирусных векторов с дефицитом репликации или одноцикловых вирусных векторов. Однако для синтетических вакцин порог насыщения может быть недостижим из-за отсутствия достаточных воспалительных сигналов.Однако недавние открытия в области разработки адъювантов и синтетических (нано) частиц предоставляют многообещающие подходы к усилению ответа Т-клеток (50–52). Помимо начальной дозировки инокулята, режимы бустерной вакцины увеличивают величину Т-клеточного ответа (43, 53, 54) и, вероятно, необходимы для большинства платформ вакцин, включая живые вакцины (55). В этом отношении вакцины с первичной имитацией ДНК или аденовирусными векторами и бустер-вакцинацией модифицированной осповакцины Анкара являются отличными демонстрациями, подчеркивающими превосходство схем первичной бустерной вакцинации (4, 56–64).

Инфляция Т-клеток памяти, вызванная рекомбинантными вакцинами

Альтернативный механизм, ведущий к устойчивому увеличению количества Т-клеток памяти, описанный как «раздувание» памяти (65, 66), наблюдается для определенных вирусно-специфических реакций после заражения цитомегаловирусом (ЦМВ). Здесь антиген-специфические Т-клетки, специфичные к подмножеству вирусных пептидов, демонстрируют необычный ответ, в результате чего они постепенно расширяются с течением времени и поддерживаются на высоких частотах, как T EM -подобные популяции — в отличие от стандартной кинетики расширения и сокращения обычные ячейки памяти.Критически важно, и в отличие от истощенных CD8 Т-клеток, которые развиваются во время других хронических инфекций, эти инфляционные реакции сохраняют свои эффекторные функции, способность к перемещению в ткани и могут обеспечивать защиту от повторного вызова патогенов. Раздутие памяти также наблюдалось для ЦМВ-специфических антител, уровни которых постепенно увеличиваются с течением времени (67). Хотя правила, определяющие начало инфляции памяти, не были полностью определены, ясно, что для того, чтобы инфляция произошла, вирусный антиген должен сохраняться в течение длительного времени, критерий, которым удовлетворяет инфекция ЦМВ через периодические эпизоды реактивации из его латентного состояния.Инфляция Т-клеток памяти, по-видимому, требует костимуляции Т-клеток (68, 69), но в меньшей степени зависит от иммунопротеасомы (70). Изменение контекста пептида может превратить классический ответ в инфляционный (71).

Рекомбинантные ЦМВ могут служить важными векторами для вакцин, хотя это очень сложные вирусы, содержащие несколько генов уклонения от иммунитета. Тем не менее, в экспериментальных моделях созданы вакцинные векторы на основе цитомегаловируса мыши (MCMV), содержащие чужеродные вирусные последовательности (например,g., полученные из вируса гриппа, вируса лимфоцитарного хориоменингита, вируса Эбола, вируса простого герпеса и респираторно-синцитиального вируса) обеспечивают длительную защиту (42, 71–73). У макак-резусов рекомбинантный вектор CMV, экспрессирующий антигены вируса обезьяньего иммунодефицита (SIV), индуцировал помимо Т-лимфоцитов CD8 + , ограниченных по MHC I класса, также Т-лимфоциты CD8 + , ограниченные MHC класса II и HLA-E ответы (74, 75). Эти нетрадиционные ответы могут возникать из-за ограничений, налагаемых на нормальную презентацию антигена используемыми аттенуированными векторами CMV.Необходима дополнительная работа, чтобы определить, какая из этих популяций имеет решающее значение для защиты и коррелирует ли эта защита с масштабом, широтой или эффекторным механизмом.

Инфляция памяти вызывается не только ЦМВ. Подобные явления наблюдались и с другими вирусами, например, вирусом Эпштейна – Барра (EBV), вирусом простого герпеса-1, парвовирусом B19, вирусом полиомы мышей и аденовирусными векторами (66, 76). Последнее представляет интерес с точки зрения ответов, индуцированных вакциной. В моделях мышей векторы на основе аденовирусов могут приводить к индукции инфляционных ответов, которые очень похожи на те, которые вызываются естественными инфекциями ЦМВ (77, 78).Более того, в этой платформе вакцины можно генерировать инфляционные ответы против иначе инфляционных эпитопов путем конструирования «минигенов», в которых только интересующий Т-клеточный эпитоп CD8 вставляется в вектор и экспрессируется, таким образом минуя требования процессинга антигена ( 79). Вакцины с аденовирусными векторами были разработаны против многих патогенов, включая EBV, HCV, ВИЧ, малярию и лихорадку Эбола (4, 64, 80–82), и реакция, вызываемая этими векторами у добровольцев, сохраняется с течением времени.ВГС-специфические ответы, индуцированные у здоровых добровольцев с CMV + после иммунизации вакциной шимпанзе с аденовектором против HCV, обладали фенотипом и функциональностью, сходными с их популяциями CMV-специфической памяти, а также с инфляцией клеток памяти, индуцированной после инфицирования AdHu5 и MCMV у мышей ( 78).

Степень воздействия индуцированного ответа Т-клеток на защиту

Было обнаружено, что увеличенная широта индуцированного вакциной Т-клеточного ответа полезна против многих хронических вирусных патогенов (5, 54, 83–86).Индукция Т-клеток с множественной антиген-специфичностью коррелирует с повышенной способностью к уничтожению вируса гепатита С или даже с полной эрадикацией во время первичного инфицирования ВГС и превосходной защитой при повторном заражении (80, 86, 87). Анализ CD8 + Т-клеточных ответов у нелеченных ВИЧ-инфицированных лиц показал, что увеличение количества Gag-специфических ответов связано со снижением виремии (88).

Сообщалось об успешной индукции мощных и широких Т-клеточных ответов для ДНК-плазмидных вакцин (89, 90) и векторных вакцин на основе аденовируса серотипа 26 (91).Последний подход включал комбинацию субдоминантных и доминантных эпитопов SIV макак-резус в схемы первичной бустерной вакцинации. Параллельно с этими открытиями эффективность вакцин на основе синтетических длинных пептидов (SLP) для защиты от MCMV была значительно улучшена за счет комбинаций SLP, которые увеличивали широту антиген-специфического Т-клеточного ответа (5). Эти результаты показывают, что популяции цитотоксических CD8 + Т-клеток, состоящие из широкого репертуара специфичности, лучше способны эффективно убивать инфицированные вирусом клетки по сравнению с пулами Т-клеток с единственной специфичностью.Возможные объяснения заключаются в том, что Т-клетки различной специфичности приводят к усиленному уничтожению инфицированных вирусом клеток (по сравнению с Т-клетками с одной специфичностью) или что механизмы ускользания вируса становятся ограниченными. Более того, увеличение распознавания множественных эпитопов может также способствовать защите от заражения гетерологичными вирусами посредством перекрестных реакций (92). Ожидается, что эффективность вакцины будет также определяться клонотипами TCR в популяции поликлональных антигенспецифических Т-клеток, поскольку ускользание иммунитета во время вирусной инфекции связано с консервативными мотивами TCR, в то время как различные клонотипические репертуары без различимых мотивов не связаны с ускользанием вируса (93, 94).Следовательно, важность разнообразия в репертуаре антиген-специфических Т-клеток (в отношении распознавания множественных антигенов и разнообразия клонотипов, специфичных для одного и того же эпитопа) следует принимать во внимание при разработке профилактических вакцин на основе Т-клеток.

Как обсуждалось ранее, важны как величина, так и широта ответа Т-клеток. Однако следует отметить, что простое определение количества в крови не всегда имеет значение, поскольку эффективность вакцины зависит также от типа Т-клетки памяти и ее местоположения.Например, не всегда существует прямая связь между защитой и частотой Т-лимфоцитов в кровотоке (95). Фактически, в зависимости от пути заражения, Т-клетки, присутствующие на поверхности слизистых оболочек или в тканях (T EM и / или T RM ), играют доминирующую роль в борьбе с инфекцией, и их количество в этих областях, а не в кровотоке, вероятно, необходимы для формирования надежной передовой защиты, например, против ВИЧ-1 (30, 96). Конкуренция между антигенами (например,g., клеточный процессинг и механизм представления) также является важным соображением (5), подчеркивая, что отбор антигена — это не просто случай «чем больше, тем лучше». Более того, не все популяции антигенспецифических Т-клеток обладают одинаковой эффективностью в расчете на одну клетку. Например, популяции Т-лимфоцитов, специфичные для антигенов ЦМВ, которые вызывают инфляционные реакции, демонстрируют превосходную защитную способность (5). Выбор правильного, но также и подходящего количества антигенов в конечном итоге будет управлять иммунным ответом и, таким образом, является очень важным этапом процесса разработки вакцины.В частности, антигены, провоцирующие антиген-специфические популяции Т-клеток с повышенной величиной, широтой и разнообразием в клонотипическом репертуаре, должны быть протестированы и впоследствии отобраны для включения при разработке вакцинных векторов или синтетических вакцин. Кроме того, есть доказательства того, что, помимо количества и широты, специфические особенности популяций антиген-специфических Т-клеток, такие как их полифункциональность цитокинов и метаболические свойства, также имеют решающее значение для эффективности вакцины, и это будет дополнительно обсуждаться в следующих разделах.

Цитокиновая полифункциональность Т-клеток как параметр эффективности вакцины

Продукция цитокинов является важным эффекторным механизмом Т-клеточного иммунитета. При большинстве вирусных и бактериальных инфекций защитный Т-клеточный иммунитет состоит из CD4 + и CD8 + Т-клеток с цитокиновым профилем «Th2», который характеризуется (совместным) продуцированием IFN-γ, TNF и IL-2. (97).

Частота Т-клеток, продуцирующих IFN-γ, широко используется в качестве параметра для оценки реакций, индуцированных вакциной.Что касается эффекторной функции, IFN-γ, как было показано, играет роль в избавлении от различных вирусных инфекций (98). Однако существует множество примеров, показывающих, что величина ответа Т-клеток, секретирующих IFN-γ, не является достаточным иммунным коррелятом защиты. Единичные положительные Т-клетки, продуцирующие IFN-γ, могут составлять относительно большую часть общей популяции цитокинов CD4 + и CD8 + Т-клеток после иммунизации. Однако такие Т-клетки имеют ограниченную способность поддерживаться в качестве Т-клеток памяти (99).Следовательно, профилактические вакцины, которые вызывают высокую долю одиночных Т-клеток, продуцирующих IFN-γ, вероятно, не будут защищать и служить четким примером того, почему качество ответа гораздо более полезно для оценки долгосрочной защиты, чем просто измерение частоты IFN-γ-продуцирующих Т-клеток. Вместо этого исследования, характеризующие (вызванные вакциной) ответы Т-клеток против ВИЧ, ВГВ, ВГС, ЦМВ, гриппа и Leishmania выявили сильную корреляцию между уровнем защиты и индукцией высокой частоты полифункциональных Т-клеток [e.g., совместно продуцирующие IFN-γ, TNF и IL-2 (4, 80, 100–107)]. Важно отметить, что некоторые из этих исследований показали, что измерения количества Т-клеток CD4 + и CD8 + , продуцирующих IFN-γ, было недостаточно для прогнозирования защиты, и предоставили доказательства того, что измерение качества CD4 + и Требуется CD8 + Т-клеточный ответ, против полифункциональных Т-клеток.

Превосходство полифункциональных Т-клеток может быть связано с превосходными характеристиками выживания этих клеток (81, 99, 108) и более высоким уровнем уничтожения мишеней (109).Это может быть связано с более высокой продукцией IFN-γ на клеточную основу полифункциональными клетками по сравнению с монофункциональными клетками (110), а также со способностью TNF, которая, как и IFN-γ, также может опосредовать уничтожение инфицированных вирусом клетки (111–113). Более того, взаимная продукция IFN-γ и TNF приводит к синергетическому действию (114).

Кроме того, решающим является и другой цитокин в панели, ИЛ-2. Исследования, анализирующие продукцию IL-2 и IFN-γ Т-клетками CD4 + и CD8 + от людей, инфицированных ВИЧ, показали, что у лиц, не достигших прогрессирования в долгосрочной перспективе, или лиц, получающих антиретровирусное лечение, увеличивалась частота Т-клетки, экспрессирующие только ИЛ-2 или оба ИЛ-2 и ИФН-γ, в то время как люди с высокой вирусной нагрузкой (прогрессоры) имеют повышенную частоту Т-клеток, продуцирующих только ИФН-γ (95).Хотя IL-2 не имеет прямой противовирусной функции, он способствует пролиферации и вторичной экспансии антиген-специфических Т-клеток (115–120). Кроме того, IL-2 увеличивает экспрессию эффекторных молекул перфорина и гранзима, которые опосредуют цитолитическую функцию (121, 122). Сигналы IL-2 могут также усиливать активность NK-клеток, что может способствовать раннему контролю инфекции после заражения (99, 123–126). Взятые вместе, мы заключаем, что полифункциональность цитокинов имеет большое значение для эффективности вакцин на основе Т-клеток (Рисунок 1), поэтому анализ того, как полифункциональность цитокинов регулируется во время программирования Т-клеток, представляет интерес и может выявить потенциальные стратегии для улучшения вакцины. -установленные ответы Т-клеток.

Рисунок 1 . Несколько механизмов обеспечивают оптимальную защиту (вызванной вакциной) полифункциональных цитокинов, продуцирующих CD4 + и CD8 + Т-клеток. (1) Секреция большего количества IFN-γ на клеточную основу. (2) Т-клетки, секретирующие как IFN-γ, так и TNF, обладают повышенной эффекторной активностью по сравнению с Т-клетками, которые секретируют только IFN-γ. (3) Продукция аутокринного интерлейкина (IL) -2 способствует вторичной экспансии Т-клеток памяти. Следовательно, IL-2, TNF и IFN-γ обеспечивают относительно простой набор цитокинов, который можно использовать для определения вызываемого вакциной ответа против конкретных инфекций, которым для защиты требуются Т-клетки.Сигналы CD28 необходимы для достаточного примирования Т-клеток во время первичной фазы инфекции, в то время как OX40 (CD134) и 4-1BB (CD137) приобретают значение на поздних стадиях эффектора и памяти антиген-специфических Т-клеток либо за счет обеспечения выживания сигналов или за счет улучшения качества Т-клеток памяти (127, 128). Стимуляция CD27 важна как на ранней, так и на поздней фазе заражения (68). Костимуляция Т-клеток посредством CD28 и членов семейства рецепторов фактора некроза опухоли (CD27, OX40 и 4-1BB) может обеспечивать сигналы для увеличения выработки аутокринного IL-2.

Улучшение вакцинации путем воздействия на метаболизм Т-клеток?

Переход наивных Т-клеток в активные эффекторные клетки и Т-клетки памяти включает динамические и скоординированные метаболические модификации (129). Это перепрограммирование клеточного метаболизма не является следствием активации, но связано с процессами дифференцировки и активации и отражает топливо и субстраты, необходимые для поддержки стадий дифференцировки Т-клетки (130, 131). Как наивные Т-клетки, так и Т-клетки памяти полагаются в первую очередь на окислительное фосфорилирование (OXPHOS) и окисление жирных кислот (FAO) в качестве топлива.Это отражает низкий уровень, но постоянную потребность в энергии, поскольку такие клетки, как правило, долговечны. С другой стороны, эффекторные Т-клетки имеют особенно высокие потребности в энергии и синтезе. Эти клетки обладают усиленным гликолизом и используют митохондриальный цикл трикарбоновых кислот для удовлетворения своих потребностей в de novo белках, липидах и синтезе нуклеиновых кислот. Становится все более очевидным, что метаболическое перепрограммирование играет решающую роль в активации, дифференцировке и функционировании Т-клеток.Различная метаболическая потребность разных подгрупп Т-клеток делает их чрезвычайно чувствительными к фармакологическим ингибиторам метаболизма (132). Эти различные метаболические потребности субпопуляций Т-клеток предоставляют нам многообещающую терапевтическую возможность выборочно адаптировать (индуцированные вакциной) иммунные ответы. Таким образом, нацеливание на метаболизм Т-клеток дает возможность дополнительно регулировать ответы, индуцированные вакциной.

Метаболическое репрограммирование происходит одновременно с активацией Т-клеток и обеспечивается mTOR (мишенью рапамицина у млекопитающих) (133).Активация mTOR способствует гликолизу, синтезу жирных кислот и митохондриальному биогенезу. Таким образом, мишени выше и ниже сигнального пути mTOR являются потенциальными терапевтическими целями. Рапамицин, хотя и известен как «иммунодепрессивный» препарат из-за его способности замедлять пролиферацию Т-клеток, способствует устойчивому ответу на вакцинацию за счет усиления формирования памяти Т-клеток CD8 + (134). Соответственно, делеция ингибиторного белка mTORC1 TSC2 приводит к усилению активности mTORC1 и усилению эффекторной функции (135).Нацеливание на TSC2 или другие молекулы пути mTOR может соответственно повышать иммунитет.

Направление гликолиза для подавления иммунных ответов в условиях аутоиммунного заболевания и отторжения трансплантации развивается, и эта стратегия также используется для усиления противоопухолевого иммунитета путем стимулирования долгоживущих клеток памяти ex vivo (136). Еще предстоит изучить, можно ли это использовать в стратегиях вакцинации. Хотя большинство исследований было сосредоточено на критической роли гликолиза в стимулировании образования и функционирования эффекторных Т-клеток, стало ясно, что митохондриально-направленный метаболизм также играет важную роль.Т-клетки памяти получают энергию от OXPHOS и FAO. Поскольку эти метаболические пути зависят от митохондрий, количество и организация митохондрий играют важную роль в развитии подходящих клеток памяти (137). Изменения в митохондриальном биогенезе могут влиять на дифференцировку Т-клеток, тем самым обеспечивая возможность усиления опосредованного Т-клетками иммунитета (138, 139). Фактор транскрипции PGC1α способствует биогенезу и функции митохондрий (140). Следовательно, фармакологическое или генетическое усиление PGC1α представляет собой потенциальную стратегию улучшения индуцированных вакциной ответов Т-клеток.В системах ex vivo уже было показано, что принудительная сверхэкспрессия PGC1α приводит к улучшению метаболической пригодности и эффекторной цитокиновой функции CD8 + Т-клеток (141). Наконец, немедленное усвоение аминокислот, таких как глутамин и лейцин, имеет решающее значение для правильного метаболического перепрограммирования Т-клеток. Это сопровождается активацией переносчиков аминокислот, вовлеченных в глутамин (SLC1A5) и лейцин (гетеродимер SLC7A5 / SLC3A2) (142, 143). Возможность in vivo нацеливания на описанные выше метаболические процессы еще предстоит изучить и может зависеть от специфичности метаболических ингибиторов / энхансеров, поскольку они могут воздействовать на многие клетки организма.Будущее покажет, действительно ли метаболическое нацеливание может улучшить вакцины. Тем не менее, метаболические профили (индуцированных вакциной) Т-клеток, несомненно, представляют интерес и коррелируют с вакцино-опосредованным иммунитетом (144).

Вакцины, выявляющие Т-клетки, с помощью костимуляции

Нацеливание на костимулирующие и ингибирующие рецепторы на клеточной поверхности Т-клеток показало эффективность в различных профилактических и терапевтических условиях доклинической вакцинации. Костимулирующие сигналы, переданные через членов семейства CD28, CD28 и ICOS, и через членов семейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR) CD27, 4-1BB и OX40, играют доминирующую роль в организации необходимого «сигнала 2» для оптимального Т-лимфоцита. распространение и выживаемость (127).В то время как CD28 и CD27 конститутивно экспрессируются на наивных Т-клетках, ICOS, 4-1BB и OX40 активируются при активации Т-клеток (127, 145). Сотрудничество между костимулирующими молекулами было ожидаемым (127, 146) и подтвержденным экспериментальными моделями (147).

Принудительное включение костимулирующих молекул приводит к усилению активации, размножения, выживания и установления долговременной памяти Т-клеток (148–154) и, таким образом, имеет потенциал служить в качестве эффективных иммуномодулирующих компонентов профилактических вакцин против хронических вирусов (127, 151, 155).Действительно, это уже наблюдалось для векторных вакцин на основе ДНК и аденовирусов, в которых усиленная экспрессия костимулирующих лигандов, стимулирующих CD27, 4-1BB и OX40, приводит к увеличению размножения Т-клеток, повышенной цитотоксической активности и ответам антител (156, 157). Поразительно, что агонистические антитела к OX40 в сочетании с синтетическими пептидными вакцинами вызывают устойчивые эффекторные и противовирусные Т-клеточные ответы CD4 + и CD8 + с памятью, тем самым повышая профилактическую эффективность вакцины против литической инфекции MCMV (153).Хронические вирусные инфекции характеризуются накоплением функционально нарушенных антиген-специфических CD8 + Т-клеток. Исследования показали, что активация через 4-1BBL отдельно или в комбинации с CD80 может усиливать генерацию первичных ответов Т-лимфоцитов CD8 + и индуцировать экспансию антиген-специфичных Т-клеток CD8 + из этого пула нарушенных Т-лимфоцитов. клетки (145, 158). Аналогичным образом, стимуляция 4-1BB, как было показано, усиливает генерацию первичных CD8 + Т-клеточных ответов (148, 159, 160) и действует синергично с ослабленными векторами вируса осповакцины, увеличивая CD8 + Т-клеточные ответы (148).

Было показано, что нацеливание ингибирующих молекул на Т-клетки, такие как PD-1 и CTLA-4, восстанавливает эффекторную функцию (сверх) активированных Т-клеток в условиях хронических вирусных инфекций и рака (161–164). Блокада ингибитора моноклональными антителами в сочетании с терапевтическими вакцинами синергетически усиливает противоопухолевые и противовирусные Т-клеточные ответы (165, 166). Нацеливание на ингибиторные пути во время первичной иммунизации профилактическими вакцинами также может повысить эффективность вакцины (167, 168).

Хотя использование антител, нацеленных на костимулирующие и ингибирующие молекулы в качестве иммуностимулирующих средств в подходах к вакцинам, может способствовать антиген-специфическим Т-клеточным ответам, однако использование таких антител связано с токсичностью, как показано на грызунах и в клинических условиях (164, 169). –171). Тем не менее, учитывая потенциальную выгоду от значительного повышения эффективности вакцин, эффективность и безопасность нацеленной костимуляции в настоящее время широко исследуются в различных иммунотерапевтических подходах против стойких вирусных инфекций.В этом отношении изучение времени и / или дозирования является важным аспектом не только для предотвращения нежелательных побочных эффектов, но и для повышения эффективности. Однако массовое применение антител для улучшения вакцин может быть слишком дорогим, поэтому желательны альтернативные методы, способные воздействовать на костимулирующие и ингибирующие молекулы.

CD28-опосредованная костимуляция модулирует метаболизм Т-клеток посредством активации путей PI3K, и это важно для контроля продукции эффекторных цитокинов (172, 173).Более того, передача сигналов CD28 приводит к PI3K-зависимой активации поверхностного GLUT1, что способствует усиленному притоку глюкозы (172). Эта повышающая регуляция GLUT1 имеет решающее значение для функции Т-клеток, поскольку генетическая делеция GLUT1 заметно подавляет эффекторные Т-клетки (174). Одновременно с повышенной экспрессией переносчиков глюкозы происходит активация ключевых гликолитических ферментов (175). Ингибирующий рецептор PD-1 также регулирует метаболическую активность, включая гликолитические и митохондриальные процессы (139, 176). Члены семейства TNFR также способны метаболически программировать Т-клетки (177, 178).Еще одним важным свойством костимуляции Т-клеток является ее влияние на улучшение полифункциональности цитокинов Т-клеток. Например, CD28, а также члены семейства TNFR способны стимулировать продукцию IL-2 (153, 179–181), тем самым напрямую улучшая полифункциональность цитокинов (Рисунок 1). Сродство TCR также влияет на полифункциональность (182), и, вероятно, коллективные сигналы TCR и костимулирующих рецепторов программируют полифункциональный статус Т-клеток. В заключение, нацеливание костимуляции Т-клеток может повлиять на важные количественные (величина, широта) и качественные (полифункциональность цитокинов и метаболическая пригодность) детерминанты индуцированных вакцинами Т-клеток, и, таким образом, предоставляет большие возможности для дальнейшего исследования в будущих разработках вакцин.

Заключение и перспективы дизайна вакцины

В разработке вакцин, которые отпечатывают Т-клетки со способностью защищать от устойчивых вирусных патогенов, достигнут значительный прогресс. Понимание соответствующих исходных программных сигналов является ключевым шагом, так же как и то, как путь прайминга или усиления влияет на развитие эффективных Т-клеток памяти. Комбинация нескольких показателей, таких как тип Т-клетки памяти, широта охвата, полифункциональное качество и метаболические характеристики, демонстрирует действенный набор инструментов для определения того, когда вызванный вакциной Т-клеточный ответ является защитным.Информация об анатомическом расположении, активации и дифференцировке Т-клеток памяти в лимфоидных органах по сравнению с нелимфоидными органами также может быть очень ценной. Костимулирующие сигнальные пути опосредуют важные свойства памяти Т-клеток (например, программирование полифункциональности и метаболизма цитокинов) и могут служить интересными целями для улучшения вакцины. Понимание этих путей может выявить необходимые пути и потенциально другие мишени для улучшения иммунотерапии на основе Т-клеток.Сочетание этого с выявлением наилучших коррелятов защиты от стойких вирусных патогенов будет способствовать разработке более эффективных режимов вакцинации.

Авторские взносы

Все авторы участвовали в написании этого обзора.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Финансирование

Эта работа финансировалась за счет гранта Европейской комиссии [FP7 Marie Curie Action, номер гранта: 316655, VacTrain (SB и RA)].

Список литературы

2. Берард М., Жесткий Д.Ф. Качественные различия между наивными Т-клетками и Т-клетками памяти. Иммунология (2002) 106: 127–38. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.2002.01447.x

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Хансен С.Г., Форд Дж.С., Льюис М.С., Вентура А.Б., Хьюз С.М., Койн-Джонсон Л. и др.Глубокий ранний контроль высокопатогенного ВИО с помощью эффекторной Т-клеточной вакцины. Nature (2011) 473: 523–7. DOI: 10.1038 / природа10003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Swadling L, Capone S, Antrobus RD, Brown A, Richardson R, Newell EW и др. Стратегия вакцинации человека, основанная на аденовирусных векторах шимпанзе и векторах MVA, которые запускают, усиливают и поддерживают функциональную память Т-клеток, специфичную для вируса гепатита C. Sci Transl Med (2014) 6: 261ra153.DOI: 10.1126 / scitranslmed.3009185

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Панагиоти Э., Редекер А., ван Дуикерен С., Франкен К.Л., Драйфхаут Д.В., ван дер Бург С.Х. и др. Широта индуцированных синтетической длиннопептидной вакциной ответов CD8 + Т-клеток определяет эффективность против инфекции цитомегаловируса мышей. PLoS Pathog (2016) 12: e1005895. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005895

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8.Фуксман Д. Р., Вардхана С., Василивер-Шамис Дж., Лиз Дж., Блэр Д. А., Уэйт Дж. И др. Функциональная анатомия активации Т-клеток и образования синапсов. Annu Rev Immunol (2010) 28: 79–105. DOI: 10.1146 / annurev -munol-030409-101308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Марсланд Б.Дж., Баттиг П., Бауэр М., Рюдл С., Лассинг Ю., Бирли Р. Р. и др. CCL19 и CCL21 индуцируют мощную провоспалительную программу дифференцировки лицензированных дендритных клеток. Иммунитет (2005) 22: 493–505.DOI: 10.1016 / j.immuni.2005.02.010

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Kaiser A, Donnadieu E, Abastado JP, Trautmann A, Nardin A. CC-хемокиновый лиганд 19, секретируемый зрелыми дендритными клетками, увеличивает наивное поведение сканирования Т-клеток и их ответ на редкий родственный антиген. J Immunol (2005) 175: 2349–56. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.4.2349

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Кастеллино Ф., Хуанг А. Ю., Альтан-Бонне Г., Штолль С., Шейнекер С., Жермен Р. Н..Хемокины усиливают иммунитет, направляя наивные CD8 + Т-клетки к участкам взаимодействия CD4 + Т-лимфоцитов с дендритными клетками. Nature (2006) 440: 890–5. DOI: 10.1038 / nature04651

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Hickman HD, Li L, Reynoso GV, Rubin EJ, Skon CN, Mays JW и др. Хемокины контролируют отбор наивными CD8 + Т-клетками оптимальных лимфатических узлов, представляющих антиген-представляющие клетки. J Exp Med (2011) 208: 2511–24. DOI: 10.1084 / jem.20102545

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19.Denucci CC, Mitchell JS, Shimizu Y. Функция интегрина в переходе Т-клеток к лимфоидным и нелимфоидным участкам: добраться туда и остаться там. Crit Rev Immunol (2009) 29: 87–109. DOI: 10.1615 / CritRevImmunol.v29.i2.10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Мердок С., Финн А. Хемокиновые рецепторы и их роль в воспалении и инфекционных заболеваниях. Кровь (2000) 95: 3032–43.

PubMed Аннотация | Google Scholar

21.Чжан М., Бирн С., Лю Н., Ван И, Оксениус А., Эштон-Рикардт П.Г. Дифференциальная выживаемость цитотоксических Т-клеток и предшественников клеток памяти. J Immunol (2007) 178: 3483–91. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.6.3483

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Саллусто Ф., Лениг Д., Форстер Р., Липп М., Ланзавеккья А. Два подмножества Т-лимфоцитов памяти с различными потенциалами самонаведения и эффекторными функциями. Nature (1999) 401: 708–12. DOI: 10.1038 / 44385

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25.Манке Ю.Д., Броди Т.М., Саллусто Ф., Родерер М., Лугли Э. Кто есть кто в дифференцировке Т-клеток: подмножества Т-клеток памяти человека. Eur J Immunol (2013) 43: 2797–809. DOI: 10.1002 / eji.201343751

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Мюллер С. Н., Гебхардт Т., Карбон Ф. Р., Хит В. Р.. Подмножества Т-клеток памяти, паттерны миграции и место жительства в тканях. Annu Rev Immunol (2013) 31: 137–61. DOI: 10.1146 / annurev -munol-032712-095954

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33.Карбон FR. Резидентные Т-клетки памяти и фиксированный иммунный надзор в нелимфоидных органах. J Immunol (2015) 195: 17–22. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500515

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст |

Цели охвата вакцинацией и целевые показатели сокращения заболеваний, предупреждаемых с помощью вакцин, к 2025 г.

В рамках целей Национальной стратегии иммунизации на 2016-2021 гг. Цели охвата вакцинацией и цели по сокращению предупреждаемых с помощью вакцин болезней были установлены на основе международных стандартов и передовой практики.Цели и задачи соответствуют приверженности Канады целям ликвидации болезней Всемирной организации здравоохранения ( ВОЗ ) и Глобальному плану действий в отношении вакцин, а также отражают канадский контекст.

Цели охвата вакцинацией к 2025 году

Цели охвата вакцинацией были разработаны для младенцев, детей, подростков и взрослых вакцинами, которые финансируются государством во всех провинциях и территориях (PT). О прогрессе в достижении национальных целей охвата вакцинацией будет сообщаться на основе данных, собранных с помощью национальных обследований охвата.Мониторинг охвата вакцинацией на национальном уровне учитывает различия в программах вакцинации против PT.

Младенцы и дети

Чтобы обеспечить защиту детей с помощью плановой вакцинации, была установлена ​​цель высокого охвата вакцинацией — 95% для всех детских вакцин к двум и семи годам.

Этот уровень охвата вакцинацией основан на уровне защиты населения, необходимом для борьбы с корью, наиболее легко распространяемой болезнью, которую можно предотвратить с помощью вакцин.

Достичь 95% вакцинации первых трех доз коклюшной вакцины для младенцев

Большинство госпитализаций из-за коклюша приходится на младенцев в возрасте до одного года. Первые три дозы вакцины очень эффективны в предотвращении смерти. Конкретные цели вакцинации установлены для младенцев в возрасте до одного года.

Первая доза коклюшной вакцины к трехмесячному возрасту
Исходный уровень:
В 2013 году 87% канадских двухлетних детей получили первую дозу коклюшной вакцины до того, как им исполнится три месяца.
Цель:
95%
Источники данных:
Национальное обследование охвата иммунизацией детей (cNICS) 2013, 2015: неопубликованные данные
Рис. 1. Процент двухлетних детей, получивших первую дозу коклюшной вакцины до достижения трехмесячного возраста

Текстовое описание: Рисунок 1

Процент двухлетних детей, получивших первую дозу коклюшной вакцины до достижения трехмесячного возраста
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
87.0 2013 95
87,3 2015 95
Три дозы коклюшной вакцины до семи месяцев
Исходный уровень:
В 2013 году 70% канадских двухлетних детей получили три дозы коклюшной вакцины до того, как им исполнится семь месяцев.
Цель:
95%
Источники данных:
Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013, 2015 г .: неопубликованные данные
Рис. 2 — Процент двухлетних детей, получивших три дозы коклюшной вакцины до достижения семи месяцев

Текстовое описание: Рисунок 2

Процент двухлетних детей, получивших три дозы коклюшной вакцины до достижения семи месяцев
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
70.0 2013 95
71,9 2015 95
Три дозы коклюшной вакцины к одному году
Исходный уровень:
В 2013 году 86% канадских двухлетних детей получили три дозы коклюшной вакцины до того, как им исполнится 12 месяцев.
Цель:
95%
Источники данных:
Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013, 2015 г .: неопубликованные данные
Рис. 3 — Процент двухлетних детей, получивших три дозы коклюшной вакцины до достижения двенадцати месяцев

Текстовое описание: Рисунок 3

Процент двухлетних детей, получивших три дозы коклюшной вакцины до достижения двенадцати месяцев
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
86.0 2013 95
87,1 2015 95
Достичь 95% охвата вакцинацией к двухлетнему возрасту следующими детскими вакцинами:
Четыре дозы вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша и Haemophilius influenzae типа B ( Hib )
Исходный уровень:
В 2013 году 77% канадских двухлетних детей получили четыре дозы вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша и Hib до своего второго дня рождения.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Рисунок 4 — Процент детей, получивших четыре дозы вакцины против дифтерии, столбняка, коклюша и Haemophilius influenzae типа B ( Hib ) к своему второму дню рождения

Текстовое описание: Рисунок 4

Процент детей, получивших четыре дозы вакцины от дифтерии, столбняка, коклюша и Haemophilius influenzae типа B ( Hib ) к своему второму дню рождения
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
77 2013 95
77 2015 95
75.8 2017 95
Три дозы вакцины против полиомиелита
Исходный уровень:
В 2013 году 91% канадских двухлетних детей получили три дозы вакцины от полиомиелита до своего второго дня рождения.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное исследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено, февраль.2017); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Рисунок 5 — Процент детей, получивших три дозы вакцины от полиомиелита к своему второму дню рождения

Текстовое описание: Рисунок 5

Процент детей, получивших три дозы вакцины от полиомиелита к своему второму дню рождения
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
90.9 2013 95
91,2 2015 95
90,7 2017 95
Три дозы вакцины против гепатита В среди детей, участвующих в программах, финансируемых государством
Исходный уровень:
В 2013 г. 74% двухлетних детей получили три дозы вакцины против гепатита B до своего второго дня рождения
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное исследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено, февраль.2017); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Примечания:

Измерено в провинциях и территориях, где вакцина вводится младенцам. В других юрисдикциях его выдают в школе.

Высокий охват вакцинацией необходим для поддержки цели ВОЗ по ликвидации вирусного гепатита к 2030 году.

Рисунок 6 — Процент детей, получивших три дозы вакцины против гепатита В до своего второго дня рождения

Текстовое описание: Рисунок 6

Процент детей, получивших три дозы вакцины против гепатита B до своего второго дня рождения
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
73.5 2013 95
69,2 2015 95
74,1 2017 95
Одна доза вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи
Исходный уровень:
В 2013 году 90% канадских двухлетних детей получили первую дозу вакцины от кори, паротита и краснухи до своего второго дня рождения.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Рисунок 7 — Процент детей, получивших одну дозу вакцины от кори, паротита и краснухи к своему второму дню рождения

Текстовое описание: Рисунок 7

Процент детей, получивших одну дозу вакцины от кори, эпидемического паротита и краснухи к своему второму дню рождения
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
89.4 2013 95
89,0 2015 95
90,2 2017 95
Одна доза вакцины против ветряной оспы
Исходный уровень:
В 2013 г. по крайней мере 73% канадских двухлетних детей получили первую дозу вакцины от ветряной оспы до своего второго дня рождения.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Примечания:
Из-за проблем со сбором данных о вакцинации против ветряной оспы в предыдущих циклах cNICS не сообщалось.Эта проблема будет исправлена ​​для cNIC от 2017 года выпуска.
Рисунок 8 — Процент детей, получивших одну дозу вакцины от ветряной оспы к своему второму дню рождения

Текстовое описание: Рисунок 8

Процент детей, получивших одну дозу вакцины от ветряной оспы к своему второму дню рождения
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
73.2 2013 95
74,8 2015 95
82,9 2017 95
Три или четыре дозы пневмококковой вакцины
Исходный уровень:
В 2013 г. 79% канадских двухлетних детей получили рекомендованное количество доз пневмококковой вакцины до своего второго дня рождения.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Примечания:
Три или четыре дозы, в зависимости от провинции или территории
Рисунок 9 — Процент детей, получивших рекомендованное количество доз пневмококковой вакцины к своему второму дню рождения

Текстовое описание: Рисунок 9

Доля детей, получивших рекомендованное количество доз пневмококковой вакцины к своему второму дню рождения
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
79.2 2013 95
80,3 2015 95
81,4 2017 95
Одна доза вакцины против менингококка С
Исходный уровень:
В 2013 г. 89% канадских двухлетних детей получили хотя бы одну дозу вакцины против менингококковой инфекции С до своего второго дня рождения.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Рисунок 10 — Процент детей, получивших одну дозу вакцины против менингококка С до своего второго дня рождения

Текстовое описание: Рисунок 10

Процент детей, получивших одну дозу вакцины от менингококка С до своего второго дня рождения
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
88.7 2013 95
87,8 2015 95
87,6 2017 95
Достичь 95% охвата вакцинацией к семилетнему возрасту следующими детскими вакцинами:
Пять доз вакцины против дифтерии, столбняка и коклюша
Исходный уровень:
В 2013 году 71% канадских семилетних детей получили пять доз вакцины от дифтерии, столбняка и коклюша до достижения семилетнего возраста.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Примечания:
Вспышки коклюша происходят в школьном возрасте; поэтому важна дополнительная доза перед поступлением в школу.
Рисунок 11 — Процент детей, получивших пять доз вакцины от дифтерии, столбняка и коклюша до своего семилетия

Текстовое описание: Рисунок 11

Процент детей, получивших пять доз вакцины от дифтерии, столбняка и коклюша до своего семилетия
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
71.4 2013 95
74,6 2015 95
80,5 2017 95
Четыре дозы вакцины против полиомиелита
Исходный уровень:
В 2013 году 90% канадских семилетних детей получили четыре дозы вакцины против полиомиелита до достижения семилетнего возраста.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Рисунок 12 — Процент детей, получивших четыре дозы полиомиелитной вакцины до своего семилетия

Текстовое описание: Рисунок 12

Процент детей, получивших четыре дозы полиомиелитной вакцины до своего семилетия
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
89.5 2013 95
90,2 2015 95
92,3 2017 95
Две дозы вакцины против кори, паротита и краснухи
Исходный уровень:
В 2013 г. 86% канадских семилетних детей получили две дозы вакцины от кори, паротита и краснухи до достижения семилетнего возраста.
Цель:
95%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Рисунок 13 — Процент детей, получивших две дозы вакцины от кори, паротита и краснухи до своего седьмого дня рождения

Текстовое описание: Рисунок 13

Процент детей, получивших две дозы вакцины от кори, эпидемического паротита и краснухи до своего семилетия
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
85.7 2013 95
86,2 2015 95
87,0 2017 95

Подростки

Цель охвата вакцинацией 90% для всех подростковых вакцин основана на целях сокращения заболеваемости, воздействии программы, характеристиках болезни, достижимости и юрисдикционных вариациях программ вакцинации, а также качестве и эффективности вакцины.

Достичь 90% охвата вакцинацией к 17 годам следующими вакцинами для подростков:
Одна доза менингококковой вакцины
Исходный уровень:
Не доступен
Цель:
90%
Источники данных:
Менингококковая вакцина среди подростков будет измеряться, начиная с Национального исследования охвата иммунизацией детей 2019 года (cNICS).
Примечания:
Штамм вводимой менингококковой вакцины варьируется в зависимости от провинциальной / территориальной программы.
Одна или несколько доз вакцины против гепатита В среди подростков
Исходный уровень:
В 2013 г. 88% канадских 17-летних подростков получили хотя бы одну дозу вакцины против гепатита В.
Цель:
90%
Источники данных:

Национальное исследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено, февраль.2017); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Примечания:

cNIC сообщают в возрасте 14 лет: если родитель вспомнил, что ребенок когда-либо получал дозу.

Высокий охват вакцинацией необходим для поддержки цели ВОЗ по ликвидации вирусного гепатита к 2030 году ( Глобальная стратегия сектора здравоохранения ВОЗ ).

Рисунок 14 — Процент 17-летних подростков, получивших хотя бы одну дозу вакцины против гепатита В

Текстовое описание: Рисунок 14

Процент 17-летних подростков, получивших хотя бы одну дозу вакцины против гепатита В
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
87.9 2013 90
88,1 2015 90
83,1 2017 90
Две или более доз вакцины против вируса папилломы человека ( HPV )
Исходный уровень:
В 2013 году 73% канадских девочек в возрасте 12–14 лет получили хотя бы одну дозу вакцины против ВПЧ .
Цель:
90%
Источники данных:

Национальное обследование охвата иммунизацией детей, 2013 г. (пересмотрено в феврале 2017 г.); Национальное исследование охвата иммунизацией детей 2015 г .; Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)

Примечания:

cNIC сообщают в возрасте 14 лет: если родитель вспомнил, что ребенок когда-либо получал дозу.Возрастная группа, измеряемая с годами, изменилась, поэтому данные нельзя сравнивать с течением времени.

Рисунок 15 — Процент девочек-подростков, получивших хотя бы одну дозу вакцины против ВПЧ

Текстовое описание: Рисунок 15

Процент девочек-подростков, получивших хотя бы одну дозу вакцины против ВПЧ
% вакцинировано Год Цель по проценту вакцинированных на 2025 год
72.7 2013 90
74,6 2015 90
83,0 2017 90
Одна доза бустерной вакцины против столбняка, дифтерии и коклюша ( Tdap )
Исходный уровень:
В 2017 г. 89% подростков получили одну или несколько доз вакцины против дифтерии, столбняка, бесклеточного коклюша (Tdap) к своему 17 году рождения.
Цель:
90%
Источники данных:
Охват вакцинацией канадских детей: результаты Национального исследования охвата иммунизацией детей 2017 года (cNICS)
Примечания:
До cNICs 2015 года исследование определило процент детей, получивших 6 доз антигенов дифтерии, коклюша и столбняка. Начиная с 2017 г., cNIC будут определять процент подростков, получивших одну дозу Tdap в период с 14 -го -го до 16-го -го -го дня рождения.

Взрослые

Следующие цели охвата вакцинацией взрослых были установлены в связи с важностью защиты канадцев с высоким риском инфекций и медицинских осложнений.

Увеличить охват вакцинацией следующими вакцинами для взрослых:
Обеспечить 80% охват вакцинацией (одна доза) пневмококковой вакциной среди взрослых в возрасте 65 лет и старше.
Исходный уровень:
В 2014 г. 37% пожилых людей в Канаде (в возрасте 65 лет и старше) были вакцинированы одной дозой пневмококковой вакцины.
Цель:
80%
Источники данных:

Что такое частоты сольфеджио?

Частоты сольфеджио составляют древнюю 6-тональную шкалу, которая, как считается, использовалась в духовной музыке, включая красивые и хорошо известные григорианские песнопения. Считалось, что песнопения и их особые тона приносят духовные благословения, когда их поют в гармонии. Каждый тон сольфеджио состоит из частоты, необходимой для уравновешивания вашей энергии и поддержания совершенной гармонии вашего тела, разума и духа.

Шесть основных частот сольфеджио:

396 Гц — Освобождение от вины и страха

417 Гц — Отмена ситуаций и содействие изменениям

528 Гц (Восстановление ДНК и чудеса)

639 Гц — Связь / Взаимоотношения

741 Гц — Выражение / Решения

852 Гц — Возвращение к духовному порядку

Они использовались более чем в 150 григорианских песнопениях

9626 откуда берутся эти тона?

Согласно профессору Вилли Апелю, происхождение древней гаммы сольфеджио восходит к средневековому гимну Иоанну Крестителю.Гимн имеет такую ​​особенность, что первые шесть строк музыки начинались соответственно с первых шести последовательных нот гаммы, и, таким образом, первый слог каждой строки был спет на ноте на одну ступень выше , чем первый слог строки. что предшествовало этому. Поскольку музыка имела математический резонанс, оригинальные частоты были способны духовно вдохновить человечество стать более «божественным».

Оригинальная гамма сольфеджио была разработана бенедиктинским монахом Гвидо д’Ареццо (ок.991 г. н.э. — ок. 1050 г. н.э.). Певцы использовали его для облегчения разучивания песнопений и песнопений. Сегодня мы знаем шкалу сольфеджио как семь восходящих нот, связанных со слогами До-Ре-Ми-Фа-Со-Ла-Ти. Первоначальная гамма состояла из шести восходящих нот, назначенных Ут-Ре-Ми-Фа-Соль-Ла. Слоги для гаммы были взяты из гимна Св. Иоанна Крестителя, Ut Queant Laxis, написанного Павлом Диаконусом.

В середине 1970-х доктор Джозеф Пулео, врач и ведущий травник Америки, обнаружил шесть электромагнитных звуковых частот, которые соответствовали слогам из гимна Св.Иоанн Креститель.

Как были обнаружены частоты?

Согласно документации, представленной в «Кодах исцеления для биологического апокалипсиса», д-р Джозеф Пулео через открытое видение познакомился с пифагорейским методом сокращения чисел. Используя этот метод, он обнаружил структуру из шести повторяющихся кодов в Книге Чисел, Глава 7, стихи с 12 по 83.

Метод Пифагора — это простой метод сокращения, используемый для превращения больших чисел в однозначные.Значения всех цифр в номере суммируются. Если после первого сложения число все еще содержит более одной цифры, процесс повторяется. Вот пример: 456 можно уменьшить до 4 + 5 + 6 = 15 , а затем уменьшить до 1 + 5 = 6 . Таким образом, число 456 в конечном итоге сокращается до единственной цифры 6 .

Д-р Джозеф Пулео обнаружил повторения одного вопроса или темы в Книге Чисел. В главе 7, стихе 12, он нашел ссылку на первый день, второй день был упомянут в стихе 18, третий день в стихе 24 и так далее до последней ссылки в стихе 78, где говорится о двенадцатом дне.

Пифагорейское сокращение этих номеров стихов:

Стих 12 = 1 + 2 = 3 Стих 18 = 1 + 8 = 9 Стих 24 = 2 + 4 = 6 Стих 30 = 3 + 0 = 3 Стих 36 = 3 + 6 = 9 Стих 42 = 4 + 2 = 6 … до 78 стиха

Видите ли вы повторение 396? Это первая частота.

Он нашел следующую частоту, посмотрев на стих 13, где говорится о приношении.Шесть стихов ниже, то есть стих 19, повторяется одно и то же приношение или идея, шесть стихов ниже в стихе 25 повторяются еще раз и т. Д. Таким образом, используя пифагорейский метод редукции, он снова обнаружил закономерность. Это шаблон 417 . Это вторая частота. Остальные частоты были найдены тем же методом.

Тайные значения древних слогов


Каждый тон имеет свой уникальный потенциал

Как вы уже знаете, для обозначения тонов используются следующие слоги: Ут, Ре, Ми Фа, Соль, Ла.Они взяты из первой строфы гимна Иоанну Крестителю:

Ut queant laxis Re sonare fibris

Mi ra gestorum Fa muli tuorum

Sol La veinti bii reatum

Sancte Iohannes

Дословный перевод с латыни: «Для того, чтобы рабы могли резонировать (звучать) чудесами (чудесами) ваших творений с ослабленными (расширенными) голосовыми связками. Смойте вину с (наших) загрязненных губ.Святой Иоанн ».

Другими словами, чтобы люди могли жить вместе в мире и общаться в гармонии о чуде в своей жизни и о том, как Бог благословил их на создание этой «магии», истинная незагрязненная духовная природа людей требовала откровения. Приведенный выше текст, кажется, предполагает, что ноты сольфеджио открывают канал связи с Божественным.

Каждый слог был тщательно изучен доктором Пулео и другими профессиональными исследователями. Дэвид Халс, пионер звуковой терапии с более чем 40-летним опытом, описал тона следующим образом:

UT — 396 Гц — превращение горя в радость, освобождение от вины и страха

RE — 417 Гц — устранение ситуаций и содействие изменениям

MI — 528 Гц — трансформация и чудеса, восстановление ДНК

FA — 639 Гц — отношения, связь с духовной семьей

SOL — 741 Hz — выражение / решения, очистка и решение

LA — 852 Гц — возвращение к духовному порядку

Щелкните здесь, чтобы получить подробное описание каждого тона.

Почему современный мир забыл о них

Частоты сольфеджио были потеряны, потому что на протяжении всей истории использовались различные приложения для настройки. Древние практики настройки использовали систему настройки, известную как «Just Intonation». В методе Just Intonation использовались чистые интервалы между каждой нотой, которые были математически связаны соотношением малых целых чисел, что приводило к более чистому звучанию.

Практика настройки, принятая в западных культурах примерно с 16 века и используемая сегодня, известна как «Двенадцатитоновая равная темперация».Согласно Иоахиму Эрнст-Берендту, 12-тональная равная темперация искажает все интервалы согласных, кроме октавы. Наши современные весы могут создавать такие ситуации, как «замкнутое» мышление, набитые и подавленные эмоции, основанные на страхе или недостатке сознания, которые затем имеют тенденцию проявляться в физических симптомах, называемых «недомоганием» или болезнью.

Наша современная музыкальная гамма не синхронизирована по сравнению с оригинальной гаммой Сольфеджио. Если мы хотим внести гармонию в нашу жизнь, нам нужно заменить диссонирующую западную гамму паутиной тонких и ясных интервальных отношений музыки сольфеджио.Позвольте музыке снова стать инструментом для возвышения человеческой натуры и способом соединить вас с Источником.

Ваш секретный ключ ко Вселенной


Настройтесь на идеальные вибрации

Никола Тесла, великий гений и отец электромагнитной инженерии, однажды сказал: «Если бы вы только знали величие 3, 6 и 9, тогда у тебя будет ключ от Вселенной ». 3, 6 и 9 — это основные корневые колебания частот сольфеджио.

Альберт Эйнштейн заявил: «Что касается материи, мы все ошибались. То, что мы назвали материей, — это энергия, вибрация которой настолько понижена, что становится ощутимой для органов чувств. Это не имеет значения ». Все материальные существа вибрируют с определенной скоростью, и все имеет свою мелодию. Музыкальная природа ядерной материи от атомов до галактик теперь наконец признана наукой.

Вот почему эти частоты такие мощные. Они могут буквально вернуть вас к изначальным тонам небесных сфер и привести ваше тело в уравновешенный резонанс.Музыка сольфеджио — ключ ко Вселенной. Вы можете либо выбросить его, либо использовать для обретения исцеления и гармонии, здоровья и благополучия. Просто включи музыку!

Согласованность частотной характеристики — RTINGS.com

Что это:
Величина отклонения каждого прохода частотной характеристики от средней частотной характеристики.

Когда это важно:
Показывает, насколько стабильно работают наушники после их перестановки.

Согласованность частотной характеристики описывает вариации частотной характеристики наушников из-за их размещения на вашей голове.Наушники будут звучать по-разному в зависимости от размера и формы вашей головы, от того, как они взаимодействуют с вашими ушами, и от того, носите ли вы очки.

Частотная характеристика — самая важная часть хорошего воспроизведения звука. Таким образом, хотя большинство слушателей естественным образом компенсируют вариации частотной характеристики, вызванные их уникальными особенностями, такими как форма и размер головы, другие факторы, такие как предпочтительное положение наушников и взаимодействие наушников с ушами, могут вызвать дополнительные вариации. в ответ.Непоследовательные наушники могут иметь совершенно разный звук от слушателя к слушателю. Это означает, что наушникам, которые будут звучать тяжелыми для большинства, может не хватить большого количества басов для слушателей, которые носят очки. Идеальные наушники должны стабильно воспроизводить один и тот же отклик, независимо от положения или формы головы / ушей, независимо от того, открыты они или закрыты.

Мы оцениваем постоянство частотной характеристики наших накладных / накладных наушников, измеряя их 5 раз с помощью HMS (система измерения головы) и 5 ​​раз на 5 людях.Для наушников мы измеряем их 5 раз только на HMS. Затем мы вычисляем отклонение каждого отклика по сравнению со средней частотной характеристикой.

Когда это важно

Согласованность частотной характеристики важна, если вы критически относитесь к слушателям, которые хотят максимально точного прослушивания в наушниках. Низкие и высокие частоты часто зависят от того, как наушники взаимодействуют с вашими уникальными функциями. Поэтому некоторые наушники будут звучать по-разному, особенно в диапазоне низких частот, от слушателя к слушателю.Как правило, несоответствие является более серьезной проблемой для моделей с закрытым корпусом, поскольку на акустику наушников сильно влияет качество уплотнения, которое они создают вокруг ваших ушей.

Идеальные наушники должны иметь одинаковую частотную характеристику независимо от размера головы или формы ушей, но в зависимости от случая использования она может быть не такой значительной. Например, спортивные наушники могут быть не такими стабильными, как наушники для критического прослушивания.

Наши тесты

Среднее стандартное отклонение

Что это:
Средняя величина отклонения частотной характеристики пяти повторных посадок от средней частотной характеристики.

Когда это важно:
Показывает, насколько стабильно работают наушники после их перестановки.

Хорошее соотношение цены и:

Заметная разница:
0,1

Поскольку различия в предпочтительном расположении и форме головы / уха оказывают существенное влияние на измеряемую частотную характеристику наушников, а также из-за проблем с согласованностью и надежностью HMS, мы решили измерить нижний предел наших пере- / включенных значений. наушники-вкладыши на 5 человек, по 5 раз каждое.И результат этих 25 измерений будет усреднен, чтобы получить окончательный басовый отклик. Поскольку для наушников у нас нет возможности измерить их на людях, вместо этого мы делаем только 5 перестановок на нашем HMS.

Измерения на людях выполняются с помощью пары микрофонов с заблокированным ушным каналом (БЭМ). Поскольку эти микрофоны не имеют той же частотной характеристики, что и имитатор уха внутри HMS, мы откалибровали наши микрофоны по имитатору уха HMS, чтобы они работали так же.

Для накладных / накладных наушников мы объединяем результаты измерений, выполненных человеком, и измерений HMS путем перекрестного затухания между ними в диапазоне от 350 Гц до 450 Гц. Ниже 350 Гц мы используем только результаты людей, а выше 450 Гц — только результаты HMS. Это выполняется в два этапа: согласование уровня и перекрестное затухание. Во время согласования уровня уровень измерений, выполненных человеком, согласовывается с измерением HMS, и в диапазоне перекрестного затухания измерения, полученные человеком, медленно исчезают, заменяясь измерением HMS.

  • Мы согласовываем уровень с измерениями человека / HMS, где встречаются их измерения, что всегда ограничено где-то между 200 Гц-900 Гц в зависимости от взаимодействия наушников с утечкой / HRTF (открытые и глубокие чашки делают это ближе к 200 Гц, мелкие и закрытые чашки, как правило, делают это немного выше).
  • Перекрестное затухание всегда выполняется в диапазоне от 350 Гц до 450 Гц, поскольку мы заметили, что отклонения HRTF начинают увеличиваться выше 450 Гц (на данный момент у нас есть только информация HRTF HMS, а не наши люди).

Среднее стандартное отклонение рассчитывается путем сравнения разницы между каждым проходом частотной характеристики со средним значением всех проходов.

Дополнительная информация

На измеренную частотную характеристику наушников человека-человека влияет ряд факторов. Основные 3, с которыми мы столкнулись, это:

  • Форма головы / размер
  • Длина волос / прическа
  • Если объект носит очки, форма / размер их очков.

Обратите внимание, что влияние этих факторов уменьшается на наушники с открытой спиной, поскольку по сравнению с вариантами с закрытой задней стенкой они не так сильно полагаются на посадку / уплотнение для создания своих басов.

Мы заметили, что люди с большей / широкой головой, как правило, получают больше басов:

Philips SHP9500 (открытая)

Черный: HMS | Цветные: 2 человека (каждая группа — один предмет)

Длина волос и прическа также влияют на измеренные низкие частоты наушников.Мы заметили, что женщины, как правило, измеряют меньше басов, особенно в закрытых наушниках, вероятно, потому, что у них обычно более длинные волосы.

Sennheiser 598Cs (закрытый)

Черный: HMS | Синий: мужской объект | Красный: женский объект

Sennheiser 599 (открытая спина)

Черный: HMS | Синий: мужской объект | Красный: женский объект

Мы также заметили, что разные очки по-разному влияют на АЧХ. Очки с дужками, не прилегающими к виску (вероятно, у более худых людей), как правило, нарушают герметичность и вызывают сильное падение низких частот.Опять же, этот эффект намного меньше с наушниками открытого типа.

Sennheiser RS ​​185 (открытая спина)

Черный: HMS | Синий: Male1 без очков | Красный: Male2 в очках

Sennheiser RS195 (закрытый)

Черный: HMS | Синий: Male1 без очков | Красный: Male2 в очках

Для получения дополнительной информации посмотрите наше видео о несоответствиях измерений и целевых кривых:

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *